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来源：医学界消化频道 原作者：甘霖 总结整理：郭庆妍 一、流行病学和预防 推荐意见1：对HBsAg阳性母亲的新生儿:应在出生后24h内尽早（最好在出生后12h内）注射HBIG，剂量应≥100 IU，同时在不同部位接种10μg重组酵母乙型肝炎疫苗，在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果（A1） (补充理解:大三阳病毒定量阳性的孕妇，胎盘母婴垂直传播的阻断在孕期即应进行，其方案是：预产期前一周和前一月、二月各三针乙肝免疫球蛋白200IU，出生后再对胎儿进行上述推荐意见1预防。) 推荐意见2：对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种，剂量为10μg重组酵母或20μg CHO重组乙型肝炎疫苗（A1） (补充理解:接种的程序仍然按照0,1,6方案,或1,2,3方案) 推荐意见3：新生儿在出生12h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg阳性母亲的哺乳（B1） (补充理解:哺乳的益处远远大于传染带来的风险,所以在注意避免乳房皮肤和婴儿口腔粘膜无破口的情况下，可放心哺乳。 ) 推荐意见4：对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂量（如60μg）和针次；对3针免疫程序无应答者可再接种1针60μg或3针20μg重组酵母乙型肝炎疫苗，并于第2次接种乙型肝炎疫苗后1-2个月检测血清中抗-HBs，如仍无应答，可再接种1针60μg重组酵母乙型肝炎疫苗（A1）。 (补充理解:针对无应答者增大剂量注射，多次接种的推荐意见，态度比以前积极，增加了抗体阳性率和国民对乙肝的预防能力。 ) 二、抗病毒治疗推荐意见 （一）HBeAg阳性CHB患者 药物选择： 推荐意见5：对初治患者优先推荐选用ETV（恩替卡韦）（笔者对此方案报有疑问）、TDF（替诺福韦）或PegIFN（聚乙二醇干扰素）（A1）。对于已经开始服用LAM（拉米夫定）、LdT（替比夫定）或ADV（阿德福韦）治疗的患者，如果治疗24周病毒定量>300copies/ml，改用TDF治疗；或LAM、LdT加用ADV治疗方案（A1）。（笔者对两种核苷类似物的联合治疗持观望。但具体到夫定与阿德福韦的联用，多文献报道联用较单用降病毒效果好，耐药发生率低。） （补充理解:目前治疗慢性乙型肝炎的核苷类似物按先后顺序和应用的广泛性包括：LAM、LdT、ADV、ETV、TDF。三代抗病毒核苷类似物药均已国内上市并销售。其中TDF上市最晚，且被指南力推。核苷类似物抗乙肝共同机理是：干扰乙肝病毒的核苷酸代谢，直接抑制病毒复制。（1）口服给药，用药方便；（2）病毒抑制能力强，60%-90%的患者均可达到HBV DNA的阴转，HBeAg血清转换率约20%左右；（3）适应症广，可用于肝硬化等失代偿肝病患者。主要缺点是：（1）疗程不固定，多需3-5年甚至终身；（2）停药后易反弹，如未达标准停药，约80%患者会出现病毒重新复制；（3）长期用药过程中有病毒耐药变异可能，耐药变异后会引起病毒的重新复制和肝组织炎症，需调整治疗方案。） 推荐意见6：NAs（核苷类似物）的总疗程建议至少4年，在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清学转换后，再巩固治疗至少3年（每隔6个月复查1次）仍保持不变者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发（B1）。 推荐意见7：IFN-α（干扰素）和PegIFN-α的推荐疗程为1年，若经过24周治疗HBsAg定量仍>20,000 IU/mL，建议停止治疗（B1）。 （补充理解:干扰素机理是促进机体的抗病毒免疫。患者感染病毒的时间越短，疗效越好，年轻者优于年长者，女性优于男性。和核苷类似物相比，干扰素的主要优点是：（1）疗程确定，干扰素疗程6——12个月，而核苷类需3——5年甚至终生；（2）疗效持久、停药后反跳率低，约80%的患者停药后可维持疗效；（3）不会引起病毒耐药变异；（4）费用相对低廉。主要缺点是（1）疗效相对较低；干扰素治疗可使30%——40%的患者HBV-DNA转阴，HBeAg血清转换，并能使1%-3%的患者表面抗原转阴。（2）需注射给药，药品需冷冻保存，用药不方便；（3）用药初期不良反应较多，如发热、白细胞降低等。（4）不适应于失代偿肝病患者，如肝硬化、伴有胆红素明显增高的慢性肝炎等。） 附： 联合治疗探索（摘自药品资讯网） PEG-IFN-α 和核苷（酸）类似物是两类主要的抗HBV药物，各有优势，理论上联合应用可以实现优势互补。研究者对两类药物的不同联合方案进行了探索，希望找到可用于临床的最佳方案。总结APASL 2013 的研究报告，我们看到目前联合方案主要分为三种，结果各不相同，具体如下： 方案一：初始全程联合 泰国朱拉隆功大学Tangkijvanich 等初始联合应用PEG- IFN-α 和恩替卡韦治疗HBeAg 阴性慢性乙型肝炎，并与PEG- IFN-α 单药治疗的疗效进行了对比。在此次APASL年会上报告了中期结果。该研究共纳入76 例初治的HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，他们随机接受PEG- IFN- α 联合恩替卡韦治疗和PEG- IFN- α 单药治疗。结果显示，治疗结束时联合治疗组的HBV DNA 检测不到率显著高于单药治疗组；但在HBsAg 水平和HBsAg 清除方面，联合治疗并不优于PEG- IFN-α 单药治疗。 方案二：核苷（ 酸） 类似物序贯PEG-IFN-α 华中科技大学同济医学院附属同济医院宁琴教授等开展了一项恩替卡韦治疗后换用PEG - IFN-α 治疗的研究，其目的是在恩替卡韦治疗未获得HBeAg 血清学转换的患者，通过序贯PEG-IFN-α 实现更高的治疗目标同时实现安全停药。结果显示，恩替卡韦序贯PEG-IFN-α 治疗可以获得较继续单用恩替卡韦治疗的患者更高的HBsAg 清除率和HBeAg 血清学转换率。此次APASL 2013 上， 宁教授等报告了不同HBsAg 定量对上述序贯治疗方案应答情况的影响。她们通过小样本研究发现， 恩替卡韦序贯PEG- IFN-α 治疗12 周，HBsAg ＜ 200 IU/mL 的患者获得HBsAg 转阴和HBeAg 血清学转换的几率大；HBsAg ≥ 1500 IU/mL 的患者获得HBsAg 转阴和HBeAg 血清学转换的几率非常小。这为核苷（酸）类似物序贯PEG-IFN-α 的治疗方案的具体实施和患者选择或将提供依据，但仍需更大样本的研究验证。 方案三：先单用再联合或先联合再单用 除了初始全程联合和核苷（酸）类似物转换为PEG-IFN-α 外，还有另外一些研究采用先单用再联合或先联合再单用的方法。其中，一项由来自欧洲和中国的15 家中心参与的国际随机研究（ARES 研究）最引人关注。该研究的48 周结果在AASLD 2012 上已经报告，此次APASL 再次发布。这项研究在HBeAg 阳性患者中，对比了恩替卡韦单药治疗24 周后加PEG-IFN-α 再治疗24周和恩替卡韦单药治疗48 周的疗效。结果证实加用PEG-IFN-α 治疗24 周增加了HBsAg 下降和HBeAg 清除，因此可能提高了恩替卡韦治疗的HBeAg 阳性慢性乙型肝炎患者的停药几率。 荷兰肝病专家Harry Janssen：“目前PEG-IFN-α联合核苷（酸）类似物治疗研究的现状可以概括为以下几点：①迄今，仍无对照试验数据支持PEG-IFN-α和核苷（酸）类似物的初始联合和平行联合可以增加停药后应答率；②核苷（酸）类似物治疗病毒载量下降后有部分免疫功能恢复的患者，可以选择联合PEG-IFN-α治疗；③核苷（酸）类似物应用早期或晚期加用PEG-IFN-α已经获得了令人期待的结果。” 国内医院对比了PEG-IFN-α 联合恩替卡韦治疗12 周，之后改为PEG-IFN-α 单药治疗36 周的联合方案，与PEG-IFN-α 单药以及恩替卡韦单药治疗高病毒载量HBeAg 阳性患者的疗效。结果显示，治疗4 周、12 周和24 周结束时，联合治疗组的HBV DNA 检测不到率均显著高于两个单药治疗组。治疗24周后，联合治疗组HBeAg 下降水平大于其他两组。 （二）HBeAg阴性CHB患者 药物选择： 推荐意见8：对初治患者优先推荐选用ETV、TDF或PegIFN（A1）。对于已经开始服用LAM、LdT或ADV治疗的患者：如果治疗24周后病毒定量>300copies/ml，改用TDF或加用ADV治疗（A1）。 推荐意见9：NAs治疗建议达到HBsAg消失且HBV DNA检测不到，再巩固治疗1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月）仍保持不变时，可考虑停药（B1）。 推荐意见10：IFN-α和PegIFN-α的推荐疗程为1年。若经过12周治疗未发生HBsAg定量的下降，且HBV DNA较基线下降<2Log10，建议停用IFN-α，改用NAs治疗（B1）。 （三）代偿期和失代偿期乙型肝炎肝硬化 推荐意见11：对初治患者优先推荐选用ETV或TDF（A1）。IFN-α有导致肝功能衰竭等并发症的可能，因此禁用于失代偿性肝硬化患者，对于代偿性肝硬化患者也应慎用。（A1） （四）特殊人群管理 推荐意见12：经过规范的普通IFN-α和PegIFN-α治疗无应答的患者，可以选用NAs再治疗。在依从性良好的情况下，对于使用耐药基因屏障低的NAs治疗后原发无应答或应答不佳的患者，应及时调整治疗方案继续治疗。（A1） 推荐意见13：对于所有因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗的患者，在起始治疗前都应常规筛查HBsAg、抗-HBc和HBV DNA，在开始免疫抑制剂及化疗药物前一周开始应用抗病毒治疗，优先选择ETV或TDF。对HBsAg阴性、抗HBc阳性者，若使用B细胞单克隆抗体等，可以考虑预防使用抗病毒药物。（A1） 推荐意见14：对于HBV合并HIV感染者，若CD4 T淋巴细胞≤500/μL时，无论CHB处于何种阶段，均 应开始针对艾滋病的联合抗病毒治疗（ART），优先选用含有TDF加LAM，或TDF加FTC（恩曲他滨）方案。（A1） 推荐意见15：对HBsAg阳性或HBV DNA阳性的急性、亚急性和慢加急性肝功能衰竭患者应尽早应用NAs抗病毒治疗，建议选择 ETV或TDF（A1）。 推荐意见16：对HBV DNA阳性的HCC患者建议应用NAs抗病毒治疗，并优先选择ETV或TDF治疗（A1）。 推荐意见17：对于移植前患者HBV DNA不可测的HBV再感染低风险患者，可在移植前予ETV或TDF治疗，术后无需使用HBIG（B1）。对于移植肝HBV再感染高风险患者，肝移植后主要抗病毒方案为NAs联合低剂量HBIG，其中选择ETV或TDF联合低剂量HBIG能更好地抑制肝移植术后乙型肝炎复发（A1）。 推荐意见18：妊娠期间乙型肝炎发作患者，ALT轻度升高可密切观察，肝脏病变较重者，在与患者充分沟通并权衡利弊后，可以使用TDF或LdT抗病毒治疗（A1）。 推荐意见19：对于抗病毒治疗期间意外妊娠的患者，如应用IFN-α治疗，建议终止妊娠（B2）。若应用的是妊娠B级药物（LdT或TDF）或LAM，治疗可继续；若应用的是ETV和ADV，需换用TDF或LdT继续治 疗，可以继续妊娠（A1）。 推荐意见20：为进一步减少HBV母婴传播，免疫耐受期妊娠中后期HBV DNA>2×106IU/mL，在充分沟通知情同意基础上，可于妊娠第24-28周开始给予TDF、LdT或LAM，建议于产后1-3个月停药，停药后可以母乳喂养（B1）。 推荐意见21：对于儿童进展期肝病或肝硬化患儿，应及时抗病毒治疗，但需考虑长期治疗安全性及耐药性问题。1岁以上儿童可考虑IFN-α治疗。2岁以上可选用ETV治疗，12岁以上可选用TDF治疗（A1）。 推荐意见22：对于己经存在肾脏疾患及其高危风险的CHB患者，应尽可能避免应用ADV或TDF。对于存在肾损害风险的CHB患者，推荐使用ETV或LdT治疗（B1）。 待解决及重点关注的问题有： 1、生物学标志物逐步增加，它们在乙型肝炎自然史、治疗指征、疗效预测及预后判断方面的地位和作用； 2、肝纤维化无创诊断手段在治疗适应症、疗效判断及长期随访中的地位和作用； 3、NAs和IFN-α联合/序贯方案的疗效确认及成本效果分折； 4、寻找预测NAs停药的临床标准及生物学标志，提高预后； 5、长期NAs治疗对肝硬化逆转、HCC发生率的影响； 6、长期NAs治疗的安全性以及妊娠期NA治疗对母婴长期安全性的影响； 7、基于长期随访队列及大数据库的临床疗效研究及课题开发； 8、探索建立医患互动新型慢病管理模式，提高患者依从性，从而增加治愈率降低传播传染力； 9、开展卫生经济学研究、探索降低药物价格、提高治疗可及性的有效途径；延缓进展，提高患者生存质量。 10、探索HBsAg转阴的新疗法，及乙肝病毒清除后的长期临床转归。 欢迎投稿到小编邮箱：liushiyi@yxj.org.cn 来稿邮件主题为：【投稿】医院 科室 姓名 小编微信：choudan110 |
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