|
肿瘤厌食恶液质综合征 药物治疗策略
王 琳 海南省人民医院肿瘤内科 （海口 570311）
肿瘤厌食恶液质综合征（Cancer-related anorexia and cachexia syndrome, CACS）在60%～80%的晚期肿瘤患者中发生，以胃肠道癌及肺癌常见，是一种多因素作用的复杂综合征。极大地危害肿瘤患者的生活质量及生存时间。
CACS主要特征包括逐渐加剧的厌食、骨骼肌和脂肪组织的丢失、代谢及基础能量消耗增加、胰岛素抵抗及生活质量下降等，并影响临床化疗疗效，增加并发症，晚期阶段易发生器官衰竭及死亡。肿瘤及宿主物质代谢紊乱是恶液质发生发展过程中的核心环节，治疗方面仍缺乏有效的治疗手段，目的是抑制或保持体重下降，减少肌肉组织的分解，控制症状，提高生活质量，延长生存期。较为常用的药物是食欲刺激剂和一些控制症状的药物，但是近年来许多代谢调节剂、靶向药物正在积极的研究中或已初步应用于临床中，并已展露出良好的疗效及耐受性，如促进生长及合成代谢的激素Ghrelin 类似物及抑制分解代谢的单克隆抗体发展较快，有望在临床上广泛使用。
一、食欲刺激剂 孕激素类在CACS中率先使用，常用的如甲羟孕酮（MP）、甲地孕酮（MA），临床试验已经证实孕激素类药物能明显增加病人食欲及进食量，增加体重，改善营养指标。作用机制与其糖皮质激素活性及中枢神经系统神经肽Y（NPY）有关，但很少伴有体重增加。目前利用纳米结晶技术合成的口服MA悬浮剂，可以快速提高MA的血浆水平，临床疗效良好，已被FDA批准用于HIV相关恶病质的治疗。糖皮质激素作用短暂，与孕激素类相似，对体重亦无影响，长期使用副作用较多，通过可抑制白介素类致炎因子及TNF-α、GM-CSF的合成分泌，而发挥作用。但目前对于糖皮质激素的使用类型、剂量、途径没有达成共识，大多可以接受低剂量、短时间应用（< 1-2个月）。大麻类似物（D-9-四氢大麻酚）、赛庚啶、抗抑郁药物（如奥氮平、米氮平[1]）也都可以起到刺激食欲，改善症状的作用，目前尚未获得广泛的使用。
作为免疫调节剂及抗炎物质，沙力度胺和来那度胺可下调TNF-α等致炎因子的水平，抑制核因子-κB（NF-κB）来减少COX-2的表达，此外在晚期肿瘤病人中可以改善睡眠，抑制恶心，增加食欲。目前正在进行一项在进展期癌症的Ⅱ期临床试验，评估来那度胺对于瘦体组织及握力等指标的影响。
ω-3不饱和脂肪酸，如二十碳五烯酸（EPA）、二十二碳五烯酸（DPA）、二十二碳六烯酸(DHA)等被寄予厚望，通过抑制细胞因子(IL-1、TNF-α)的合成和活性，减少CRP及通过抑制IL-6减少CRP的产生；下调NF-κB、COX-2的表达和Bcl-2家族基因的表达，干扰PIF对NF-kB的激活和蛋白降解，抑制骨骼肌的丢失，升高血清蛋白等而发挥对抗恶液质的作用。但是针对ω-3不饱和脂肪酸的作用目前存在争议，2009年以前的2篇Meta分析结果显示：EPA没有改善症状[2] ，单独EPA及DHA未能使CACS的体重、瘦体组织，生存期及生活质量等方面获得明显疗效[3]，鱼油/ω-3不饱和脂肪酸/EPA未能使CACS获益，EPCRC 不给予推荐使用（weak negative ）[4]。而在2015年的1篇荟萃分析中, EPA增加PS及食欲；提高生活质量；和化疗联用可以减少肌肉及脂肪消耗，保护瘦体组织；与化疗药物可能有协同作用[5]。
二、促进合成代谢药物 Ghrelin是一种内源性脑肠肽，主要由胃底部X/A样细胞分泌，可明显刺激垂体前叶释放生长激素(growth hormone, GH)及促进肝脏胰岛素生长因子1（insulin-like growth factor-1, IGF-1）的合成，可增加食欲、蛋白质合成及体重；通过激活神经肽Y(neuropeptide Y,NPY)及食欲素神经元调节进食；并可以抑制致炎细胞因子（IL-1、TNF、IL-6）的产生及NF-kB的活化，使肌肉泛素连接酶MAFbx及肌肉环指蛋白1（muscle ring finger-1,MuRF1）在分解代谢中上调，从而抑制蛋白质的降解[2]
阿拉莫林（Anamorelin，ANAM）为GHSR-1a受体激动剂，与GHSR-1a受体亲和力强，可刺激GH释放；一项Ⅰ期临床试验中，ANAM组存在剂量相关的体重增加及血清GH及IGF-1水平升高，耐受性良好[13]。多中心Ⅱ期临床试验中，ANAM可明显增加体重，患者报告的 QOL评分也显著改善，不良事件有轻度的高血糖、恶心和头晕[6]。2014 年欧洲临床肿瘤协会（European Society of Medical Oncology, ESMO）发布两项ANAM Ⅲ期大型临床试验结果ROMANA1（n=484）和ROMANA2（n=495），研究对象均为不适切除的晚期非小细胞肺癌恶液质患者（70%分期为IV期），ANAM组患者机体瘦组织群，体重及握力均增加，症状及生活质量改善，食欲增加。进一步的ROMANA3临床试验结果亦即将公布。
中医药中六君子汤被认为可以增强Ghrelin治疗CACS的疗效，其活性成分七甲氧基黄酮、橙皮素及异甘草素可以拮抗下丘脑及胃部5-HT2b/2c受体，抑制5-HT2b/2c受体介导的ghrelin血浆水平下降及ghrelin抵抗，同时促进下游通路CRF-皮质酮的激活，增加食欲；而仓术素可以活化下丘脑及胃部ghrelin受体，增加内源性ghrelin及其受体GHSR的结合能力；10-姜酚可抑制ghrelin脱酰基酶，减少ghrelin的降解，提高血浆ghrelin水平。在一项回顾性分析中，胰腺癌伴有腹水（III、IV期）患者应用吉西他滨联合六君子汤较单药吉西他滨，生存期显著延长[7]。
胰岛素或IGF-1可通过FOXO转录因子减少Atrogin-1、MURF-1、MAFbx、caspase-3等的转录，促进蛋白质的合成、成肌细胞分化和肌肉生长。胃肠道恶性肿瘤恶液质患者中随机对照应用小剂量胰岛素 (0.11 U/kg)治疗平均200天后，胰岛素组碳水化合物的摄入显著增加，血清游离脂肪酸含量减少，体脂增加，尤其是躯干及下肢；生存期延长，生活质量改善。但目前发现CACS中胰岛素抵抗程度较高，胰岛素增敏剂应该更适合CACS的治疗，罗格列酮可通过改善胰岛素敏感性而增进小鼠营养状况[8]。胰岛素增敏剂Exendin-4在大鼠肉瘤模型中，可以抑制肿瘤生长，防止CACS的进展，缓解症状，增加体重。
生长激素（GH）是脑垂体前叶嗜酸粒细胞分泌一种蛋白质激素，主要促进合成代谢，蛋白质的合成及体内正氮平衡，有利于机体生长和组织修复。GH可通过GH/IGF-1轴，增加肌纤维长度及机体廋组织群，增强脂肪合成和脂肪酸氧化[9]。重组人生长激素（recombinant human growth hormone, rhGH）通过激活IGF-1途径刺激蛋白质合成，可以显著提高健康人群、艾滋病、慢性肾功能衰竭及心力衰竭患者的肌肉量和饮食摄入，但至今尚未有研究证实对CACS的疗效及安全性。
选择性雄激素受体调节剂（SARMs）具有良好的合成代谢功能，而且可以避免类固醇激素的不良反应。氧化甲基双氢睾酮（oxandrolone）联合MP可明显增加体重，减少体脂及厌食的发生，口服安全，女性耐受性更好。但令人遗憾的是，在近期Ⅲ期临床试验结果中，未观察到显著的预防肌萎缩及体重减轻的作用。
β受体激动剂：新一代选择性β2-受体激动剂（Formoterol），能降低泛素基因的表达，抑制泛素－蛋白分解系统的过度激活，缓解恶液质引发的肌肉分解，减少凋亡，增加肌肉长度及力量。
三、靶向单克隆抗体： 肌生成抑制素拮抗剂（Myostatin inhibitors）: 肌生成抑制素ⅡB型受体(ActRⅡB)负性调控骨骼肌生长，其单克隆抗体（PF-354，BYM-338及LY2495655）可拮抗肌肉生长抑制素分子和后者结合，预防肌丢失，且可完全逆转恶病质引发的肌丢失，增加瘦组织群，延长生存期，耐受性良好[11]。去年，BYM338被FDA授予了针对sIBM治疗突破性疗法认证，显示了在癌性恶病质中使用的前景。
IL-6人源化单克隆抗体，如ALD-518在NSCLC中可以增加血浆白蛋白水平，防止体重下降，塔西单抗（tocilizumab），可以改善NSCLC的临床症状，逆转乏力，抑制瘦组织群减少的趋势，增加肌肉组织[20]。广谱核酸免疫调节剂（OHR/AVR118）可以同时抑制IL-6和TNF-α的活性，在Ⅱ期临床试验中，有改善厌食、消化不良、增加肌力和缓解抑郁等功效。
IL-1α人源化单克隆抗体： 2012年FDA已授予其Xilonix快速通道地位，该药能够阻断IL-1a介导的炎性反应,防止肌肉萎缩。研究表明，在所有接受治疗的晚期癌症患者中，该单克隆抗体能够中止或逆转约1/3患者的恶病质。目前已启动的一项III期随机、对照研究，将Xilonix用于晚期大肠癌患者恶病质的治疗，主要终点为总生存期，次要终点为生活质量及体重。
CACS发生发展非常复杂，是多机制多通路共同作用的结果，多途径、多靶点药物联合治疗，重视原发病控制，早期诊断及干预才有可能逆转CACS。同时，临床多学科协作（multidisciplinary treatment, MDT）进行全方位的干预治疗（药物、饮食、营养支持调理、心理支持、体育锻炼、社会价值回归、等等）应是提高治疗疗效的最佳应对策略。
参考文献 [1] Riechelmann RP, Burman D, Tannock IF,et al. Phase II trial of mirtazapine for cancer-related cachexia and anorexia.Am J Hosp Palliat Care. 2010;27(2): 106-110. [2] 1Dewey A,et al.Eicosapentaenoic acid (EPA, an omega-3 fatty acid from fish oils) for the treatment of cancer cachexia. Cochrane Database Syst Rev. 2007, 24;(1):CD004597. [3] Mazzotta P1,et al. Anorexia-cachexia syndrome: a systematic review of the role of dietary polyunsaturated Fatty acids in the management of symptoms, survival, and quality of life. J Pain Symptom Manage. 2009;37(6):1069-77. [4] Ries A, A systematic review on the role of fish oil for the treatment of cachexia in advanced cancer: an EPCRC cachexia guidelines project. Palliat Med. 2012;26(4): 294-304. [5] Pappalardo G,et al.Eicosapentaenoic acid in cancer improves body composition and modulates metabolism. Nutrition. 2015;31(4):549-55. [6] Garcia JM, Friend J, Allen S. Therapeutic potential of anamorelin, a novel,orally available ghrelin mimetic, in patients with cancer-related cachexia: a multicenter, randomized, double-blind, crossover, pilot study.Supportive Care In Cancer.2013; 21 (1): 129-137. [7] Fujitsuka N, Asakawa A, UezonoY, et al. Potentiation of ghrelin signaling attenuates cancer anorexia-cachexia and prolongs survival. Transl Psychiatry 2011;1(7):e23-33. [8] Asp ML, Tian M, Wendel AA, et al. Evidence for the contribution of insulin resistance to the development of cachexia in tumor-bearing mice. Int J Cancer,2009;126:756-763. [9] Penna F, BonettoA, Muscaritoli M, et al. Muscle atrophy in experimental cancer cachexia: is the IGF-1 signaling pathway involved? Int J Cancer.2010;127(7):1706-1717. [10] Satou M, Nakamura Y, Ando H, et al. Understanding thefunctional significance of ghrelin processing and degradation. Peptides. 2011;32(11):2183-2190. [11] Fujitsuka N,Uezono Y.Rikkunshito, et al.a ghrelin potentiator, ameliorates anorexia-cachexia syndrome. Front Pharmacol. 2014;10(5):271.
作者信息: 王琳 海南省人民医院西医肿瘤内科主任医师 海南医学院临床医学教授 2004年东南大学（南京，教育部985暨211重点院校）临床肿瘤学研究生毕业。 海南省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会主任委员，肿瘤姑息治疗专业委员会侯任主委。 中国抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会中西医结合肿瘤营养专家委员会副主任委员 等。
|
|
|
