DAYU研究解读：中国ACS患者应用替格瑞洛安全有效

2016年中国介入心脏病学大会（CIT 2016）上公布的DAYU研究结果，为中国ACS患者的救治增添了有力证据。中国医学科学院阜外医院吴永健教授作为DAYU研究的参与者之一，在ACS患者救治方面具有丰富的经验。《门诊》杂志特别邀请吴永健教授从更深层次对DAYU研究进行详细解读。

一、DAYU研究背景

急性冠状动脉综合征（ACS）是以冠状动脉粥样硬化斑块破裂或侵袭、继发完全或不完全闭塞性血栓形成为病理基础的一组临床综合征，常见于老年、男性及绝经后女性、吸烟、高血压、糖尿病、高脂血症、腹型肥胖及有早发冠心病家族史的患者。ACS为冠心病的一种严重类型，包括急性ST段抬高性心肌梗死、急性非ST段抬高性心肌梗死和不稳定型心绞痛（UA）。ACS患者常常表现为发作性胸痛、胸闷等症状，可导致心律失常、心力衰竭、甚至猝死，严重影响患者的生活质量和寿命。及时采取恰当的治疗方式可大大降低病死率，减少并发症，改善患者的预后。

既往研究显示，阿司匹林联合P2Y₁₂受体拮抗剂进行双联抗血小板治疗（DAPT）能够进一步降低ACS患者的缺血事件风险。2009年欧洲心脏病学会（ESC）年会上，一项头对头比较替格瑞洛与氯吡格雷在急性冠脉综合征（ACS）中应用的研究-PLATO（抑制血小板与患者转归）研究结果公布，引起广泛关注。瑞典乌普萨托临床研究中心瓦伦廷（Wallentin）教授在研究发布报告中指出，替格瑞洛具有比目前标准治疗方案更好的疗效，可显著降低ACS患者心血管事件发生率，而不增加大出血。替格瑞洛是一种口服、可逆、直接作用的二磷酸腺苷受体P2Y₁₂抑制剂，与氯吡格雷相比，替格瑞洛起效更快且有更显著的血小板抑制作用，更重要的是，替格瑞洛可显著降低心血管死亡和总病死率。

2012年11月，替格瑞洛通过中国食品药品监督管理局（CFDA）的审批，正式进入中国市场。此前，替格瑞洛已经在80多个国家被批准应用于治疗ACS患者的血栓事件，但缺乏在中国人群中应用的相关证据。PLATO研究中也有中国患者入选，但中国队列的研究结果并不具有统计学意义。

基于以上原因，以评估中国急性冠脉综合征患者应用替格瑞洛的主要心血管事件发生率及药物安全性为目标的DAYU研究应运而生。DAYU研究有望推动新型抗血小板药物替格瑞洛在中国ACS人群中的应用。

二、研究设计

DAYU研究是一项前瞻性、单臂、多中心Ⅳ期临床研究，目的是在中国ACS人群中评估替格瑞洛的安全性、有效性及耐受性。

研究的具体内容是：自2013年6月至2014年9月共入组2004例ACS患者，给予替格瑞洛180 mg负荷剂量口服治疗，之后进行为期1年的替格瑞洛90 mg bid治疗，同时联用阿司匹林。

研究的主要排除因素有：1. 替格瑞洛服用禁忌证；2. 患者在入组7天内有计划做紧急冠状动脉旁路移植术；3. 服用非选择性非甾体抗炎药（NSAID）和环前列腺素（PGI2）治疗不能停止；4. 患者入组前30天内口服抗凝药物或者不能停药；5. 患者增加心搏徐缓事件风险；6. 患者伴随着口服或者静脉注射强效的CYP3A抑制剂治疗，CYP3A基板狭窄的治疗指数，或者是强CYP3A诱导物。

三、研究结果

DAYU研究入选的2004例ACS患者，不包含计划立即行CABG患者，其中UA为24.4％，NSTEMI为21.2％，STEMI为53.2％。其中患者服用替格瑞洛的平均时间是308天，其中75.7％（1515例）的患者服用时间≥360天，平均应用天数308天，81.3％（1627例）患者服用时间≥270天，83.2％（1664）患者服用时间≥180天。

1年随访结果显示，PLATO定义的严重出血事件发生率仅为1.3％（n=27），致死性出血非常罕见（仅0.2％）。除了出血，6.1％（n=122）的受试者发生严重不良事件（SAEs），其中最主要的类别是心脏相关不良事件（n=26，1.3％)。呼吸困难事件发生率为3.4％（n=68），高尿酸血或痛风相关的事件发生率为9.2％（n=184），仅有4例患者发生痛风事件（0.4％），没有患者发生尿酸盐肾病。有效性分析显示，ACS患者服用阿司匹林联合替格瑞洛进行双联抗血小板治疗1年时主要的心血管事件发生率较低（4.2％）。

四、与其他研究的比较

PLATO研究是一项多中心、随机、双盲对照试验，共纳入18,624例ST段抬高和非ST段抬高ACS患者，比较了替格瑞洛（180 mg负荷剂量，继以90 mg每天2次维持1年）和氯吡格雷（300～600 mg负荷剂量，继以75 mg／d维持1年）在预防心血管事件发生方面的疗效。结果显示，在有或没有ST段抬高的ACS患者中，与氯吡格雷相比，替格瑞洛治疗可显著降低血管原因导致的死亡率、心肌梗死或卒中发生率，而不增加总的严重出血发生率，但增加非操作相关性的出血发生率。

ATLANTIC研究，旨在比较STEMI患者拟行直接PCI的转运患者在救护车使用替格瑞洛和在导管室使用替格瑞洛两者结果，有望为PCI前预处理策略增加新的证据。研究结果证实，替格瑞洛快速起效对于临床的获益：pre-hospital使用替格瑞洛降低了24 h和30天的支架血栓，并具有统计学差异。主要安全性终点（48 h和30天的非CABG出血）prehospital与in-cath-lab没有差异。这一结果有助于我们了解尽早应用替格瑞洛能否进一步改善梗死相关动脉的再灌注效果，以及如何借鉴并指导中国PCI临床最大化获益。

五、与其他药物的比较

RESPOND研究分析了替格瑞洛对氯吡格雷无反应者及两者换药后的血小板抑制作用，共纳入接受阿司匹林75～100 mg/d治疗的稳定性冠心病患者98例，给予一次氯吡格雷300 mg负荷后行血小板功能筛查，其中41例为氯吡格雷无反应。随机给予氯吡格雷600 mg/75 mg或替格瑞洛180 mg/90 mg一天2次，并交叉换药，2个阶段均治疗14±2天。

结果显示：对于氯吡格雷无反应者，换用替格瑞洛能比高剂量氯吡格雷实现更高效、稳定的血小板抑制。实验室血小板功能检测确实显示换药后血小板抑制程度的变化，但是血小板聚集抑制率与临床结局的相关性仍无明确的结论。

目前血小板功能检测并无金标准，不同检测方法的结果可能互相矛盾。最新临床研究显示，相比常规抗血小板治疗，通过血小板功能检测调整治疗的策略并未改善患者临床结局。指南对血小板功能和基因型检测仅给予Ⅱb类推荐，表明现有证据不足以充分支持临床常规通过检测指导用药。抗血小板治疗是把“双刃剑”，疗效提高并不一定能带来显著临床净获益，PLATO、TRITON等临床研究中也观察到伴随疗效获益同时出血风险也显著增加。

六、DAYU研究后续相关研究开展情况

PLATO研究中国患者亚组结果给中国的ACS患者应用替格瑞洛提供了有力的证据支持。DAYU研究则是替格瑞洛在中国上市后的首个大规模多中心观察研究，将获取更多中国患者应用替格瑞洛的经验。随着DAYU研究后的一些新研究证据的积累，替格瑞洛将成为ACS患者抗血小板治疗的有力武器，给中国的ACS患者带来福音。

替格瑞洛的出现，无疑为抗血小板聚集药物治疗注入新的活力，虽然PLATO研究显示替格瑞洛是可显著降低ACS患者病死率的药物并且在减少心血管事件的同时不伴随大出血增加，但我们仍应认识到，PLATO研究实施和管理的地区差异可能会导致研究结果产生偏倚。替格瑞洛与氯吡格雷相比，其疗效和安全性还需在质控更严格的临床试验中进一步分析。在更科学、更丰富的临床证据呈现前，临床医师应结合指南、ACS患者的具体临床情况来选择抗血小板药物。替格瑞洛是否是ACS患者的更好选择，抑或可全面替代氯吡格雷，尚需要更多令人信服的临床研究论证。

七、结论与临床建议

DAYU研究结果证实替格瑞洛用于中国ACS患者的PLATO试验定义的大出血发生率较低，1年随访主要CV事件发生率也较低。该试验未发现新的安全性结果，同时该试验符合中国处方信息，证实替格瑞洛治疗此类患者的安全性和有效性。尽管在我国的指南中替格瑞洛首选还未做Ⅰ类推荐，但临床上对于氯吡格雷抵抗和需要加强抗血栓治疗的患者首选替格瑞洛不仅是有效的，而且是安全的。

医 师 简 介

吴永健
中国医学科学院阜外医院

主任医师、教授、博士生导师

中华医学会心血管病分会冠脉介入学组成员，中国医师协会中西医结合医师分会心脏康复专家委员会主任委员，中国医师协会心脏重症专家委员会副主任委员，海峡两岸医学交流协会心脏重症专家委员会副主任委员。兼任《中国循环杂志》、《中国介入心脏病杂志》的编委，《中华心血管病杂志》、英国HEART杂志的通讯编委。北京市冠心病介入质控专家组成员，中央和山东省保健成员，北京市医疗事故鉴定组成员。