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魏云飞 综述；顾晓箭，朱清毅 审校
（南京中医药大学附属医院泌尿外科，江苏南京 210029）
【摘要】随着人们生活方式的改变以及前列腺特异性抗原筛查的普及，前列腺癌的诊断和治疗更为重要。尽管内分泌治疗对于进展性前列腺癌有治疗效果，但最终会进展为去势抵抗性前列腺癌，从而严重影响患者的生存期。近年来，研究者对于去势抵抗性前列腺癌的治疗做出了巨大努力，包括新的内分泌治疗、细胞毒性的化学治疗、免疫治疗以及以骨转移为靶点的治疗方式逐步问世，本文就这些新的治疗进展进行综述，以期为临床医生及进展性前列腺癌患者提供更多的治疗选择，延长总体生存期，提高生活质量。
【关键词】去势抵抗性前列腺癌；治疗；进展
在美国，前列腺癌是男性患者中最常见的非上皮性肿瘤，并且是肿瘤相关性死亡的第2常见原因［1］。在2013年，有238 590例前列腺癌的新发病例，并且有297 20例患者死亡［1］。据统计，当今男性终生患前列腺癌的风险为16%，对于50岁以上的男性，患病率更是高达42%［2］。众所周知，前列腺癌在不同的种族和地区之间的发病率差别很大，相对于亚洲的南部和东部，西方国家的前列腺癌发病率更高，在中国前列腺癌的发病率为1.6/10万，而非洲裔美国人的发病率为228.5/10万［2-3］。随着前列腺特异性抗原（PSA）被认识并且被广泛应用于临床前列腺癌的筛查，越来越多的早期前列腺癌被发现并得到早期诊断和治疗。对于低、中危前列腺癌，可以通过根治性前列腺癌切除术、放射治疗等方式（必要时行淋巴结清扫术）达到痊愈的目的，而对于高危前列腺癌患者，目前尚未有公认的最好的治疗方式，尽管有前列腺癌根治性切除术、放射治疗和内分泌治疗等方式可供选择，但复发率依然很高［4-5］。手术去势或者药物去势在缩小肿瘤体积、降低PSA水平、提高生活质量以及延长生存期方面具有独到的疗效［6］。尽管最初对雄激素剥夺治疗（ADT）有反应，但不幸的是，去势抵抗性前列腺癌（CRPC）最终形成并且提示预后不良。有文献报道，CRPC患者的平均生存期是2~3年［7］。内分泌治疗失败后，细胞毒性的化疗一度被证明是唯一的可以延长CRPC患者生存期的治疗方案［8-10］。随着人们对CRPC的认识不断加深，并且经过大量实验室以及临床试验，越来越多的治疗CRPC的药物问世，与此同时，关于CRPC治疗方式的有效性和安全性逐步成为焦点，本文对CRPC最新的治疗方法进行综述。
1 新内分泌治疗
以往，对于因内分泌治疗（包括手术去势和药物去势）导致CRPC的患者，认为即使给予再多的内分泌治疗也是徒劳的［11］。然而，随着研究者对雄激素受体信号通路的认识不断深化，阐述了尽管血清雄激素达到去势水平（睾酮＜50 ng/dl），许多肿瘤仍然对这条信号通路保持敏感性，也就意味着可以通过调节该信号通路继续调控肿瘤的增殖和发展。研究发现CRPC患者肿瘤细胞内的睾酮和双氢睾酮水平并没有降低，肿瘤细胞内的这种雄激素水平通过代偿各种去势导致的雄激素水平下降，从而激活雄激素受体、雄激素受体介导的基因表达，强烈表明肿瘤细胞内雄激素在促进去势抵抗性肿瘤的生长方面发挥相关性作用［12-14］。经典的睾酮合成途径从胆固醇开始，在前列腺细胞内经过Ⅱ型5α还原酶转化为双氢睾酮。肿瘤细胞内雄激素可以来自肾上腺雄激素的转化，CRPC能够通过下丘脑-垂体轴以外的体系进行雄激素的生化合成。这也给CRPC的治疗提供了新的靶点——抑制雄激素的合成途径。近年来，若干种新的药物被研发出来用于雄激素合成或者抑制雄激素结合于雄激素受体，其中阿比特龙(abiraterone acetate）和恩杂鲁胺(enzalutamide）已经被证实对CRPC患者总体生存期有益，并且被美国食品与药品管理局（FDA）批准应用于临床。阿比特龙被批准用于多西他赛(docetaxel）治疗后的一线治疗方案，而恩杂鲁胺被批准应用于多西他赛治疗后或者处于化疗前阶段的应用研究。此外，还有一些其他的通过调节雄激素-雄激素受体轴的有前景的药物正处于相关临床试验阶段。
1.1 阿比特龙 所有性激素（包括睾酮和双氢睾酮）都是通过胆固醇向孕烯醇酮转变，进而转变为雄激素。在这条代谢途径上，CYP17催化2个关键的反应：一是孕烯醇酮的羟基化作用，使得孕酮在其C17位置上形成17a羟基孕烯醇酮和17a羟基孕酮；另一个是17a羟基孕烯醇酮和17a羟基孕酮C17~C20键的断裂从而形成脱氢表雄酮和雄烯二酮。这些酶促反应步骤是关键的，通过抑制CYP17可以预防雄激素的合成，与此同时可以导致盐皮质激素代谢前体的积聚［15］。
基于酮康唑非特异性地阻断转移性CRPC雄激素的合成，阿比特龙作为CYP17酶选择性抑制剂被应用［16］。阿比特龙已经被证实可以阻断前列腺和睾丸的的雄激素合成，同时不拮抗负责糖皮质激素和盐皮质激素合成的CYP11B1和CYP11B2酶［17］。阿比特龙治疗可以将血清睾酮水平从20~50 ng/dl 降至1~2 ng/dl，从而导致一种“超级去势”状态。除了可以降低血清睾酮水平，CYP17抑制还可以降低前列腺肿瘤内的肿瘤细胞本身的睾酮合成，一项针对阿比特龙联合泼尼松与安慰剂联合泼尼松在1 195例经过多西他赛治疗后的转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者中的疗效比较的Ⅲ期临床试验表明在整体生存期方面，阿比特龙具有4个月的优势（14.8 vs 10.9个月）［18］。
一项名为COU-AA-301临床试验评估了阿比特龙联合泼尼松与泼尼松单独应用在多西他赛治疗后CRPC患者中的疗效。阿比特龙显著改善了患者总体生存期，不良反应较轻或者仅局限于肝功能异常以及盐皮质激素水平升高［19］。阿比特龙已于2011年4月被FDA批准用于多西他赛治疗失败伴转移的CRPC患者。在接下来的COU-AA-302临床试验中，没有接受过化疗的mCRPC患者被随机分为2组：阿比特龙联合泼尼松组以及安慰剂联合泼尼松组。实验表明阿比特龙可以延长疾病无进展生存期以及总体生存期，尽管由于入选患者病例的限制，这种优势没有统计学差异［20］。基于这些实验数据，尽管没有显著的统计学差异，2012年12月FDA扩大了阿比特龙在未经过化学治疗的mCRPC患者中的应用。
在上述的2个临床试验中，有少部分患者出现了对阿比特龙抵抗的现象。因此，针对鉴定阿比特龙敏感性肿瘤的生物学标记物正在研发中，以便更好的针对性治疗。其中一个潜在的生物标记物是TMPRESS2-ERG融合基因，该生物标记物是前列腺癌中最常见的基因融合，约在50%新诊断的前列腺癌患者中被发现。一项对77例患者进行阿比特龙治疗的试验发现80%的患者PSA水平下降90%以上，同时合并TMPRESS2-ERG基因的融合［21］。
1.2 恩杂鲁胺 恩杂鲁胺（又称MDV3100）是新一代的口服生物利用度极高的直接作用于雄激素受体的抗雄激素药物，与以往的抗雄激素药物比较（比如比卡鲁胺），可以显著增强其与雄激素受体的亲和力［22］。恩杂鲁胺能与DNA结合，诱导细胞凋亡，并且在雄激素受体过量表达时无激动剂效应［23］。与阿比特龙等雄激素合成抑制剂相比，最大的优势是不需要应用糖皮质激素。
一项名为AFFIRM的Ⅲ期临床试验评估了恩杂鲁胺与安慰剂在多西他赛治疗后患者中的疗效，研究结果表明恩杂鲁胺在整体生存期方面有显著的优势，并可以被患者很好的耐受。也正是基于该实验结果，2012年8月恩杂鲁胺被FDA 批准用于多西他赛治疗后的应用。PREVAIL试验被设计用于评估恩杂鲁胺在化疗前患者中的应用，恩杂鲁胺在整体生存期以及疾病无进展生存期方面展现了显著优势，所以恩杂鲁胺被FDA批准应用于化疗前研究。一项Ⅱ期临床试验发现单一恩杂鲁胺治疗肿瘤应答率（通过PSA以及放射影像学检查）以及不良反应与雄激素剥夺治疗相当。然而，由于这项试验的短期耐受性限制了长期不良事件如脂质代谢改变、心血管风险和肥胖症方面的评估。此外，在Ⅰ、Ⅱ期临床研究中，不论CRPC患者既往是否接受过化疗，该药都显示出良好的疗效和耐受性［24］。一项多中心、随机对照、双盲的Ⅲ期临床实验显示，将约1 200例先前接受过包括多西他赛在内的化疗患者随机分为2组，分析结果显示实验组的中位生存期高于对照组［25］。另一项评估mCRPC患者内分泌治疗失败后应用恩杂鲁胺的疗效的Ⅲ期临床试验也正在进行中。
1.3 其他在研究中的内分泌治疗药物 有若干个具有前景的内分泌治疗药物目前正在研发中，比如orteronel (又称TAK-700)，一种口服的非类固醇17,20-裂解酶抑制剂。一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究表明几乎所有患者应用此种药物，睾酮水平可降至＜1 ng/dl，在Ⅱ期试验中，52%的患者PSA水平降低>50%［26］。orteronel最初按照300 mg，2次/d的剂量作为治疗剂量，没有同时服用糖皮质激素，没有盐皮质激素过量的常见征象，开启了非类固醇激素治疗的可能性，理论上来说orteronel比阿比特龙具有更好的临床疗效，进一步的临床试验正在进行中。此外，galeterone (又称TOK-001)是一种CYP17抑制剂，作用机制包括CYP抑制、雄激素受体拮抗以及降低肿瘤内部的雄激素受体水平。ARN-506是一种选择性雄激素受体拮抗剂，在临床前试验中展示了比恩杂鲁胺更强的药效，更弱的中枢神经系统的渗透性［27］，其他的尚处于初期研发阶段的内分泌药物包括ODM-201，VT-464以及AZD-3514。其中ODM-201是一种优于恩杂鲁胺的雄激素受体拮抗剂，在临床前期模型中发现该种药物不会通过血-脑屏障［28］。
2 细胞毒性化疗
多西他赛联合泼尼松治疗mCRPC是第1个可以改善去势抵抗患者总体生存期的药物，并且于2004年被批准用于临床。与mitoxantrone联合泼尼松相比，多西他赛联合泼尼松有2.4个月（15.1 vs 12.7个月）的生存获益［8］。但是在多西他赛化疗后的后续化疗药物仍然不能满足临床的需求。为了解决这个问题，一项关于卡巴他赛(cabazitaxel）的随机的临床Ⅲ期研究结果表明，卡巴他赛在延长总体生存期方面比mitoxantrone有优势，这也是第1次证明了二线化疗药物具有延长生存期的作用［29］。目前，一项随机、开放标签的Ⅲ期临床试验（PROSELICA）正在进行中，目的是比较在多西他赛治疗后的的患者中不同剂量的卡巴他赛的疗效和不良反应。此外，一项名为FIRSTANA临床试验在未经过化疗的mCRPC患者中开展，目的是比较不同剂量的卡巴他赛联合泼尼松与多西他赛联合泼尼松的疗效与不良反应。随着对卡巴他赛临床研究的进展，卡巴他赛被证明对mCRPC患者的治疗具有极广阔的临床前景，卡巴他赛对于mCRPC患者的整体生存期的延长以及生活质量的提高有着不可替代的作用。
3 免疫治疗
除了外科手术治疗、放射治疗、内分泌治疗以及化疗外，免疫治疗作为治疗前列腺癌强有力的武器在接受临床的检验。免疫治疗旨在鼓励利用患者自身免疫应答去杀伤肿瘤细胞，前列腺癌细胞表达一定数量可以用作识别的抗原，这也为免疫治疗提供靶点，近30年来，研究者尝试了许多种免疫方法来重建泌尿系肿瘤患者的免疫系统平衡［30-31］，直到2010年4月，sipuleucel-T作为第1个治疗性肿瘤疫苗被美国FDA批准应用于临床。
3.1 sipuleucel-T Sipuleucel-T是一种树突细胞的肿瘤疫苗，该疫苗的制备需要抽取患者外周血从而分离树突状细胞，通过诱导细胞自体免疫调节功能，将从患者体内通过扩增并在前列腺磷酸抗原和粒细胞-巨细胞集落刺激因子中孵育活化的方式收集的雄激素抗原提成细胞重新注入患者体内，利用产生的抗原抗体反应达到治疗CRPC的目的［32］。3个随机、对照Ⅲ期临床试验结果表明该药物最适用于轻微症状或者无症状的mCRPC患者［33-35］，近期该药被欧洲医学组织（EMA）批准用于治疗无化疗适应证的无症状或者轻微症状mCRPC患者。临床试验结果表明sipuleucel-T与对照组相比能提高前列腺癌患者中位生存期至25.9个月（对照组为21.4个月），但不能明显改善患者的生存状况［33,35］。最新研究关注于免疫治疗与其他药物的联合应用，比如考虑到雄激素剥夺疗法具有免疫调节作用，所以很多学者对免疫治疗与雄激素剥夺治疗表现出极大兴趣［36］，尽管到目前为止我们尚未清楚阐释sipuleucel-T治疗前列腺癌的确切机制，多数学者认为重新注入体内的APCs能够刺激特异性T细胞增殖并攻击肿瘤细胞。IMPACT研究结果表明sipuleucel-T在疾病进展方面无明显优势，但可延长CRPC患者总体生存期［37］。在疾病死亡风险方面，sipuleucel-T较安慰剂下降22%，在生存期方面，sipuleucel-T较安慰剂增长4.1个月（25.8个月vs 21.7个月）［37］。除了sipuleucel-T单一治疗外，sipuleucel联合其他方式的多种治疗方法的临床试验正在进行中，比如免疫治疗联合化疗或者放疗，免疫治疗联合新的抗雄药物［38-39］，多种免疫治疗的联合［38,40-41］，在今后，免疫治疗联合ADT、热疗或冷冻治疗、外放射治疗等将是进一步研究的方向［39,42-45］。此外，ProstVac-VF，另外一种新型的免疫治疗已经在预实验中取得良好的治疗效果［46］。
3.2 抗细胞毒性的T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)抗体 Ipilimumab是抗CTLA-4的单克隆抗体。一般情况下，CTLA-4通过结合APCs表面的CD80和CD86分子来下调T细胞的活性。抗CTLA-4抗体可以阻断其活性，使得CD80/CD86分子更容易与共刺激分子CD28结合，引发持续性的免疫反应。Ipilimumab是完全性人源化抗体，已经被FDA批准用于治疗转移性黑色素瘤［47］。一项随机的Ⅱ期临床试验中，与单独ADT治疗相比，ipilimumab联合ADT治疗的108例进展性前列腺癌患者在3个月时可以达到无PSA可测水平，并展现显著的临床疗效［48］。此外，ipilimumab针对未经过化疗以及多西他赛治疗后的患者的2项Ⅲ期临床试验正在进行中（NCT01057810以及NCT00861614）。
另一种新近出现的免疫治疗药物是针对PSA的poxviral疫苗（PROSTVAC-VF）。在一项随机的Ⅱ期临床试验中，仅有轻微症状的125例mCRPC患者被随机分为2组并经过24周的治疗,PROSTVAC-VF组与安慰剂组相比，在死亡率方面降低了44%，与此同时，在中位生存期方面延长了8.5个月［49］，一项被用于进一步评估上述试验结果的Ⅲ期临床试验（PROSPECT）正在进行中（NCT01322490）。
4 以骨转移为靶点的药物
据报道，大于90%的CRPC患者都会发生骨转移［8］。反复的骨破坏以及肿瘤的持续生长很容易导致骨相关事件（SREs），比如脊髓压迫、病理性骨折，从而需要进一步的手术或者放射治疗［50-51］。前列腺癌骨转移严重影响了患者的生活质量，并且是死亡、残疾的主要原因，同时大大增加了治疗的费用［52］。
到目前为止，与安慰剂相比，唑来膦酸是唯一可以减轻骨转移CRPC患者骨痛以及减少SREs的双磷酸盐。双磷酸盐可以通过抑制破骨细胞的激活及功能从而阻断骨组织的病理性吸收。Denosumab是针对核因子κB(NFκB)受体激活的单克隆抗体，并美国以及欧洲批准用于由于内分泌治疗导致骨丢失或者骨折的患者［53］。在1 432例mCRPC患者中发现，与安慰剂相比，denosumab显著增加了无骨转移生存期（4.2个月），显著延迟了骨转移的时间（3.7个月）。在进一步的研究中发现，与唑来膦酸相比，denosumab显著延长了发生SREs的中位时间（3.6个月）［54］。
镭-223是另一种针对前列腺癌骨转移的药物。在一项包括921例CRPC患者名为ALSYMPCA研究中，与安慰剂相比，镭-223延长患者中位总体生存期时间为3.6个月（14.9个月 vs 11.3个月），还显著延缓了发生SREs的时间（15.6个月 vs 9.8个月）［55］。
Cabozantinib（XL-184）是一种口服的酪氨酸激酶抑制剂，是一种非常有前景的针对骨转移的分子靶向药物（VEGFR和MET）［56］。在许多肿瘤中发现MET高表达，并且促进肿瘤的侵袭性从而导致转移［57-58］。研究表明肿瘤的低氧微环境进一步促进MET相关的肿瘤转移，MET的表达与肿瘤发生骨转移密切相关［59］。在一项Ⅱ期临床试验中，对于已经接受多西他赛治疗的mCRPC的患者，给予cabozantinib可以显著改善骨扫描状况、疼痛等，但PSA的变化与肿瘤的活动性不成正比，进一步研究表明小剂量的cabozantinib也是有效的，磁共振影像学检查再次确认其抗肿瘤效果［60-61］。
5 展望
最近几年，在治疗CRPC方面取得了快速的进展，许多可以延长患者生存期的药物陆续被应用于临床。然而mCRPC依然意味着较差的预后，我们在今后的研究中应当更关注治疗mCRPC新老药物的联合治疗以及治疗顺序，联合治疗可能起到协同效应，大大提高疗效的同时降低不良反应。更为重要的是，特定的生物标记物对应疾病状态的评估、治疗方法值得进一步阐释，并据此为患者制定个体化的治疗方案，在延长患者生存期的同时，提高患者的生活质量。
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