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第一章 原料药
影响原料药质量、安全性和有效性的关键因素有：原料药的杂质水平（有关物质、残留有机溶剂、无机杂质）、相关理化性质（晶形、粒度等）、原料药的稳定性和可能的污染和交叉污染。 第二章 原料药合成工艺 1. 典型的合成工艺路线图 图一 典型的合成工艺路线 第三章 精制、干燥、包装工艺流程及环境区域划分示意图
图三 非无菌原料药的精制、干燥、包装工艺流程及环境区域划分示意图 第四章 常用设备 原料药的常用设备主要有发酵罐、反应罐、萃取及浸取设备、结晶设备、离心过滤设备和干燥设备等。
反应罐 在制药行业特别是合成药物的生产，使用大量的化学反应装置。其中多数是罐式反应器，也有连续式或连续——分批相结合的型式。在反应设备中除了反应过程有易污染物料进入以外，一般不需设置蒸汽灭菌设施。如果有易污染物料进入，则应参考发酵罐，增设灭菌管道等设施，而且进入系统的物料需在进入系统以前进行灭菌或除菌。 反应罐的规模应以容纳一个批号物料为基准考虑。 反应罐要求可以原位清洗。 反应罐所配备的搅拌系统应根据不同的反应物系，如液—液、液—固、气—液或气—液—固，设计有效的叶型及搅拌强度，以保证反应达到预期效果。 反应罐也应根据反应所需温度变化配备加热或冷却系统。 萃取及浸取系统 萃取及浸取是把有效成份从液相或固相中用另一液相进行混合接触并重新分离，使有效成份转移的过程。此类设备要求其设备本体及所附属之管道不积存料液；并可原位清洗。对浸取设备还应能在每批操作结束，将被浸取固体物料全部排净，并能进行原位清洗。
结晶在制药过程中基本上都是原料纯化的工序。要求结晶设备可原位清洗（CIP），无菌原料药的结晶设备还应能原位灭菌（SIP）。结晶设备要求配备蒸汽进出管道；蒸汽进入结晶设备以前要经过滤，以防铁锈等杂物进入。其过滤介质应能耐受灭菌蒸汽的温度，其孔径应小于∮0.22μ。结晶设备底部排料口与底部阀门之间不能有空间，以防在此区域因搅拌不充分而形成不规格结晶，甚至形成堵塞。因此应采用向上开启的底阀。 结晶罐的搅拌也应配置合适的轴封，轴封的磨损端面可能磨脱的颗粒应利用结晶罐的正压操作以及磨损物承接槽（此槽应加设排泄通道，可在清洗及灭菌时得以处理）加以控制，不使此类磨脱颗粒混入成品。 搅拌叶轮及组合应根据结晶工艺要求如颗粒度、晶型等进行对比选配；在冷却结晶过程中也应注意叶轮的选用，以防止晶体在器壁形成晶层。 在减压结晶流程中，要对之增设冷凝器、凝液收集罐等，同样应配备原位清洗及原位灭菌设施；对压缩空气也需要在进罐前经洁净过滤。对于无菌原料药其引入管之灭菌与结晶罐同时进行。
离心过滤是将液相和固相进行分离的单元操作，在原料药生产中有广泛的应用。 在原料药生产过程中有若干为滤除杂物或发酵液滤除菌丝的操作。这些操作还没有进入洁净处理阶段，因此除了杂菌类极易繁殖的场合以外，不设原位灭菌功能。而充分有效的原位清洗功能则都是必需的。如发酵液过滤中用的鼓式过滤机或板框压滤机等其工作空间以及过滤介质，在每批操作结束，都必须进行彻底清洗，以防止菌类的繁殖。 在进入成品阶段，如在成品结晶以前，其母液以及进入结晶器的其他料液都必须进行洁净过滤。其过滤介质常为能耐受该操作温度下孔径﹤0.22μ的膜滤器。对于无菌原料药该膜滤器在投入使用前应通过注射用水冲刷器内积存物，并经蒸汽灭菌，再降至室温。在结晶完成以后，结晶与母液的分离，通常是由离心机完成的。离心机转鼓壁上有小孔，转鼓内壁上衬有滤布或滤网。转鼓回转时，因离心力作用，液体通过过滤介质、滤布经小孔被甩出鼓外，固体被截留在转鼓内。 原料药生产中不少场合都要求将压缩空气、热空气、蒸馏水、液态原料及原料药溶液的无菌过滤等。对于这些不同物料、不同状态、不同温度的过滤，都必须结合具体条件选用合适的过滤介质以及过滤装置的结构，来完成除菌、除颗粒的操作。这些过滤装置也必须具备原位清洗、原位灭菌的条件。其过滤效果均应作有效验证。
在原料药生产中干燥也是常见的操作。有中间体的干燥也有成品的干燥。在干燥过程中都不能有外界灰尘、微生物等杂物进入。进入系统的热空气、料液等都必须经过除菌过滤；在无菌状态所得的结晶在进入干燥装置时也应保持洁净。分批干燥器的容积以能容纳一个批号药物正常运转为度。药物干燥过程中不允许粘壁、结团以及物料受热不均匀等，以保证整批均一性。在连续干燥如喷雾干燥等则应严格控制整个干燥过程的操作指标，使整批物料质量均一。 对喷雾干燥，其热空气系统应以能耐热空气温度的高效过滤器将经加热之空气进行过滤。不允许过滤以后再加热，以免加热器表面氧化物脱落进入药品。雾化器要求采用经净化过滤的压缩空气雾化的气流式雾化器。压力式雾化器因高压泵的洁净程度以及雾化器高转速轴的密封不能保证洁净要求，迄今均未能被正常投运。 结晶状原料药常用双锥迥转真空干燥器。其特点是干燥温度低、干燥速度较快、物料均一性佳。需加强注意的是排气引出管与一侧旋转轴之间的间隙也应满足原位清洗及原位灭菌的要求；压缩空气也要经洁净过滤。如挥发物是有机溶剂应采用低温冷凝器捕集。 沸腾干燥也是干燥固体颗粒的干燥方法。用于药物干燥，热空气也要求在加热以后过滤，并达到洁净要求。在沸腾干燥的同时喷入洁净的药液或者有关料液可以完成药物的造粒，为压片作准备。 沸腾干燥所用热空气除要求洁净以外，其风温、风量要求可精确调节。以保证药物的干燥及正常沸腾；以及投料以前沸腾干燥系统的灭菌。沸腾干燥器也要求可原位清洗及原位灭菌。 对于其他形式干燥器用于药物干燥者，包括结晶——过滤——干燥联合机等应注意： 传动轴的轴封及轴与壁之间的间隙，要求能清洗及灭菌。 与药物接触的器壁，内设件（如搅拌器等）均不得粘附药物。 热空气在接触药物进行干燥以后，不能重复利用。以免所携带少量药物在经空气加热器受热变质影响药物质量。 与药物直接接触的热空气，应在加热以后进行洁净过滤，以防加热器表面有异物脱落。所用洁净过滤器在操作温度范围内不能脱落过滤介质，如纤维、颗粒等。 管理特点和要求 设备运行所需的任何物料，如润滑剂、加热液或冷却剂，不得与中间产品或原料药直接接触，以免改变其质量并导致超出法定或其它预定质量标准的结果。应对任何偏离上述要求的偏差做出评估，以确保对中间产品或原料药用途的适用性无不利影响。应尽可能使用食用级的润滑剂和油类。 原料药生产宜使用密闭设备；密闭设备、管道可以安置于室外。使用敞口设备或打开设备操作时，应有避免污染的措施。 应该按书面规程和计划对中间体和原料药的质量有关的控制、称量、测量、监控和测试设备进行校验。与中间体和原料药的质量无关的计量器具可不校验，但必须事先有相应的文件规定。 难以清洁的特定类型的设备可以专用于特定中间产品、原料药的生产或储存。 设备的清洁 1）同一设备连续生产同一原料药或阶段性生产连续数个批次时，应间隔适当的时间定期对设备进行清洁，以防止污染物（如降解产物或达到有害程度的微生物）的出现和遗留。如有影响原料药质量的残留物，更换批次时，也应对设备进行彻底的清洁。 2）非专用设备更换品种生产前，必须对设备进行彻底的清洁，以防止交叉污染。 3）对残留物的可接受标准、清洁规程和清洁剂的选择，应有明确规定并说明理由。清洗规程应该包括足够详细的方法，便于操作者有效地、可重复地清洗不同类型的设备。规程应该包括但不局限于以下内容： —设备清洗责任人的签名； —清洗周期，如必要应包括消毒周期； —清洗方法和清洁剂的详细说明，包括清洗设备的清洗剂的稀释方法； —为了确保清洗效果，应有设备零部件的拆装方法； —除去前一批生产残留物料的方法； —清洁设备在使用前防止污染的方法； —在设备使用前应检查是否清洁； —应该建立生产完成至设备清洗时的最大时间间隔。 多功能设备的清洁是防止原料药交叉污染的关键，清洁的限度要求与设备所生产的原料药中间体相关。一般原料药精干包共用设备的清洁要求最高，不同活性物质相互产生交叉污染的风险最大，精干包相关设备（如干燥设备、粉碎设备）通常不易清洁，因此选用设备时要尽可能考虑在线清洗系统，除了进行严格的清洁验证外，建议在更换产品时要进行残留物的日常监控。共用设备生产不同原料药的中间体的清洁要求次之，但仍要进行严格的清洁验证。共用设备生产同一原料药的不同中间体的清洁要求最低，产生交叉污染的风险最小，但必要时仍要进行清洁验证。 无菌区域内用于无菌原料药生产的设备要注意消毒灭菌的效果验证，建议尽可能采用带原位灭菌系统的精制、离心、烘干三合一的设备，以便尽可能地减小人工操作对产品的污染。 原料药设备检查的重点 检查员应重点检查工艺设备能否适合工艺规程中各项工艺参数的要求，多功能设备的清洁是否能达到防止原料药交叉污染的要求，关键生产设备的维护保养是否符合原料药生产的要求。 对于无菌原料药还应检查： 无菌过滤器的完整性验是否符合要求； 离心、干燥、打粉等设施设备的消毒灭菌效果和人工转移产品时的防污染措施是否合适； 灭菌柜是否具有自动监测记录装置，其能力是否与生产批量相适应；灭菌柜是否定期验证，验证是否包括空载热分布、满载热穿透和生物挑战性；生产时的装载方式是否与验证时的一样； 冻干机是否有经过批准的装载模式，是否有在线清洗和消毒功能，排水口是否有合适的水封。
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