注射用唑来膦酸

1注射用唑来膦酸

适应症编辑

高钙血症,内分泌科

2用法用量编辑

静脉滴注。成人每次4mg，用100ml0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液稀释后静脉滴注，滴注时间应不少于15分钟，每3～4周给药一次或遵医嘱。

3不良反应编辑

本品的不良反应与其它双膦酸盐报告的不良反应相似,约在 1/3 患者中出现。最 常出现的不良反应是流感样症状(约 9%),包括骨痛(9.1%)、发热(7.2%)、疲乏 (4.1%)、寒战(2.8%)以及关节痛和肌痛(约 3%)。目前尚没有这些不良反应可逆 性的信息。 肾钙分泌减少常伴有不需要治疗的无症状的血浆磷酸盐水平降低(约 20%的患 者)。约 3%的患者会出现无症状的低钙血症。 已经有报道,在静脉输注 Zometa.后会出现胃肠道反应,如恶心(5.8%)和呕吐 (2.6%)。也会有小于 1%的患者在输液部位发生偶然性的局部反应,如发红或肿胀 和/或疼痛。 在约 1.5%的使用 Zometa 4 mg 治疗的患者中报告有厌食。 观察到少量皮疹或瘙痒病例(低于 1%)。 与其它双磷酸盐类药物一样,在大约 1%的患者中报告有结膜炎的症状。 一些报道指出本品可引起肾功能损害(2.3%),然而该患者群体的其它危险因素 也有损害肾功能的可能。在安慰剂对照组的临床试验中,唑来膦酸组 5.2%患者出现严 重贫血(Hb 8.0 g/dl),安慰剂组为 4.2%。 在临床研究中出现了下列不良反应,主要是在长期给予唑来膦酸后发生的。 根据发生频率列出不良反应。最常见的在先。采用下列发生率评估: 很常见: 10%,常见: 1%- 10%,少见: 0.1%- 1%;偶发: 0.01%- 0.1%; 罕见: 0.001%(包括个例)。 血液和淋巴系统 常见: 贫血 少见: 血小板减少,白细胞减少症 罕见: 全血细胞减少 神经系统 常见: 头痛、感觉错乱 少见: 头晕、味觉障碍、感觉迟钝、感觉过敏和震颤 精神障碍 常见; 睡眠失调 少见: 焦虑 罕见: 精神混乱 眼部 常见: 结膜炎 少见: 视觉模糊 罕见: 葡萄膜炎,巩膜外层炎 胃肠道 常见: 恶心、呕吐、食欲减退、便秘 少见: 腹泻、腹痛、消化不良、胃炎、口干 呼吸、胸部和纵隔 少见: 呼吸困难、咳嗽 皮肤和皮下组织 常见:多汗症 少见: 搔痒症、皮疹(包括红斑状和斑点皮疹) 骨骼肌、结缔组织和骨 常见: 骨痛、肌痛、关节痛、全身性疼痛、关节僵直 少见:肌肉痉挛 心血管系统 常见; 高血压 不常见:低血压 罕见: 心动过缓 肾和泌尿系统 常见: 肾功能损害 少见: 急性肾功能衰竭、血尿、蛋白尿 免疫系统 少见: 过敏反应 罕见: 血管神经性水肿 全身和给药部位 常见: 发烧、流感样症状(包括疲劳、寒战、不适感和面部潮红)、外周水肿、 乏力 少见: 注射部位反应(包括疼痛、刺激、红肿、硬化),胸痛、体重增加 实验室检查异常 很常见:低磷血症 常见:血肌酐和血尿素氮升高、低钙血症 少见:低镁血症、低钾血症 罕见:高钾血症、高钠血症 上市后: 本品上市后的使用过程中报告有以下不良反应。由于这些报告来自人数不确定的 人群,且属于混杂因子,因此不可能可靠地评价这些事件的发生率或者建立与药物暴 露量的因果关系。 有很少病例报告:应用双膦酸盐治疗的患者发生骨坏死(主要是颌骨坏死),大 多数此类患者伴有包括骨髓炎在内的局部感染症状。这些病例主要发生在拔牙或其他 口腔外科治疗后。颌骨坏死的发生有多种危险因素存在,包括癌症疾病本身、合并治 疗(如化疗、放射治疗和皮质激素)与并发症(如贫血、凝血疾病、感染、已存在的 口腔疾病)。尽管原因还不能肯定,治疗过程中应尽量避免口腔外科治疗。 在非常罕见的情况下,报道出现了以下的不良事件:低血压导致晕厥或循环衰竭 (主要发生于有潜在风险因素的患者中)、心房颤动、嗜睡、支气管收缩、过敏性反 应/休克、荨麻疹、巩膜炎和眼眶炎。

4禁忌编辑

对唑来膦酸、其它双膦酸盐或本品任何成份过敏者禁用、妊娠期、哺乳期妇女禁用。

5注意事项编辑

使用本品前,必须确保患者有足够的补液量。 开始择泰治疗后, 必须注意监测标准高钙血症相关代谢参数, 如血清钙、磷、镁以 及肌酐水平。如果发生低钙血症、低磷血症或低镁血症, 可能需要短期补充治疗。未经治疗过的高钙血症患者通常伴有某种程度的肾功能受损,因此应考虑密切监视肾功能。 择泰含有的活性成份与 Aclasta(唑来膦酸)药物的活性成份是一样的,因此, 使用择泰进行治疗的病人不得同时使用 Aclasta进行治疗。 HCM 患者出现肾功能恶化的迹象时, 应适当考虑对择泰的潜在利益是否超过可能面临的风险加以评估。 如果为预防骨转移患者发生骨相关事件,医生应考虑到择泰疗效需要 2-3 月开始出现。已经有关于双膦酸盐并发肾功能不全的报告。可引起肾功能恶化的潜在因素包 括脱水、治疗前已有肾功能损害、多疗程应用择泰或其他双膦酸盐以及肾毒性药物、或者输注时间短于目前推荐时间。虽然择泰4mg 静脉输注不少于 15 分钟能降低这种 危险, 但是仍然有可能发生肾功能不全。已经有报道在开始给予择泰药物或单次给 予择泰药物后,病人就出现了肾功能恶化的症状、进而发展成肾衰和肾透析。一些 长期使用推荐剂量择泰来预防骨相关事件的患者亦有可能发生血清肌酐升高,尽管其 发生频率较低。 每剂择泰使用前均应测定患者的血清肌酐水平。在轻-中度肾功能受损的骨转移 患者的治疗初期,推荐使用更低剂量的择泰。对于在治疗过程中出现肾功能恶化的患者,仅当肌酐水平恢复到基础值的 10%以内才能继续使用择泰。 考虑到包括择泰在内的双膦酸盐对于肾功能的潜在影响,由于缺乏严重肾损害患者(在临床研究中,其定义分别是:HCM 患者血清肌酐 400 mol/l 或 4.5mg/dl,恶性肿瘤骨转移患者血清肌酐 265 mol/l 或 3.0mg/dl)的大规模临床安全数据,同时严重肾损害患者(肌酐清除率 30ml/dl)的基础药代动力学数据也很有限,因此对于严重肾损害患者不推荐使用择泰。 由于严重肝功能不全患者的临床数据有限,因此没有对这些患者特别的建议。 对于有心衰危险的患者应避免补液过多。 对于同时使用双膦酸盐和氨基苷药物的患者应严密监视血钙浓度,因为这两类药 物对血钙的降低将产生叠加作用,可导致长期低血钙。 在治疗方案内包含双膦酸盐的恶性肿瘤患者中,已有颌骨坏死的报道。这些患者 中多数还接受化疗和激素治疗。大部分病例还进行过口腔治疗,如拔牙。他们中许多 人伴有包括骨髓炎在内的局部感染症状。 上市后经验和文献资料表明更高的下颌骨坏死发生率与肿瘤类型(晚期乳腺癌,多 发性骨髓瘤)和牙齿状态(拔牙、牙周疾病和包括义齿不适合在内的局部损伤)有关。 肿瘤患者应该保持良好的口腔卫生,并且在患者使用双膦酸盐之前,应考虑进行 预防性口腔检查或牙科治疗。 在治疗过程中,这些患者应尽可能避免介入性口腔治疗。对于在接受双膦酸盐治 疗时发生颌骨坏死的患者,口腔科手术可能令病情恶化。对于需要口腔治疗的患者, 没有数据提示停止双膦酸盐治疗能否降低颌骨坏死的危险。主治医师应根据每例患者 的个体利益/风险评估,得出临床判断并制定治疗计划。 根据上市后经验,有报告称使用双膦酸盐类药物的患者出现严重的、偶发性的骨、关节和/或肌肉痛,但此类报告罕见。而这类药品就包括择泰(唑来膦酸)。在开始治疗后,此类症状发作时间从一天到几个月不等。大多数患者在停药后症状缓 解,当再次使用同样药品或其他双膦酸盐时,症状还会出现。

6儿童用药编辑

对本品在儿童中使用的安全性及有效性尚未确立，暂不推荐使用。

7药物相互作用编辑

本品与氨基糖苷类药物合用时应慎重，因氨基糖苷类药物具有降低血钙的协同作用，可能延长低血钙持续的时间，与利尿剂合用时可能会增大低血钙的危险性，与沙利度胺合用时会增加多发性骨髓瘤患者肾功能异常的危险性。

8药物过量编辑

患者接受高剂量本品可能引起血清中钙、磷和镁的水平过低，可通过静脉给予葡萄糖酸钙、磷酸钾或钠以及硫酸镁来补充。此外，高剂量的本品会增加肾毒性的危险性。唑来膦酸单剂量给药不得超过4mg。

9药理毒理编辑

药理作用

唑来膦酸的药理作用主要是抑制骨吸收，其作用机制尚不完全清楚，可能与多方面作用有关。唑来膦酸在体外可抑制破骨细胞活动，诱导破骨细胞调亡，还可通过与骨的结合阻断破骨细胞对矿化骨和软骨的吸收，唑来膦酸还可以抑制由肿瘤释放的多种刺激因子引起的破骨细胞活动增强和骨钙释放。毒理研究遗传毒性：本品Ames细菌回复突变试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验、中国仓鼠基因突变试验和大鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性：雌性大鼠从交配前15天至怀孕期结束皮下注射本品0.01、0.03或0.1mg/kg/日（AUC为人静脉注射4mg时的0.07、0.2和1.2倍）。高剂量组动物出现排卵抑制和受孕率下降，中剂量和高剂量组动物均出现胚胎植入前丢失增加、植入胚胎数及活胎数减少，新生鼠的存活率下降，所有剂量组母鼠均出现难产及围产期死亡率增加，母鼠死亡的原因可能与药物抑制骨钙动员，导致围产期低血钙有关，这可能是双膦酸类药物共有的作用。雌性大鼠怀孕期间皮下注射本品0.1、0.2或0.4mg/kg/日（AUC为人静脉注射4mg时的1.2、2.4或4.8倍），中、高剂量组动物出现胚胎植入前或植入后丢失增加、活胎数减少、胎仔骨骼、内脏和外观畸形。高剂量组动物胎仔的骨骼畸形表现为未骨化和骨化不全、骨骼增厚、弯曲或缩短等。高剂量组还可见晶状体缩小，小脑发育不全、肝小叶缩小或缺失、肺叶变形、血管扩张、腭裂、水肿等毒性反应。低剂量组动物胎仔也出现骨骼畸形，本试验中高剂量组母体动物出现体重和摄食量下降，提示试验已达到最高药物暴露水平。妊娠家兔皮下给予本品0.01、0.03、0.1mg/kg/日（AUC小于或等于人静脉注射4mg时的0.5倍），未观察到本品对胎仔的毒性。各用药组动物（按相对体表面积折算，剂量大于或等于静脉用药剂量4mg的0.05倍）均出现母体死亡和流产，此现象可能与药物引起的低血钙有关。致癌性：采有小鼠和大鼠进行了常规终生致癌试验研究。小鼠经口给予本品0.1、0.5、2.0mg/kg/日（按相对体表面积折算，剂量大于或等于人静脉用药剂量4mg的0.002倍），所有给药组动物Harderian（副泪腺）腺瘤的发生率增加。大鼠经口给予本品0.1、0.5、2.0mg/kg/日（按相对体表面积折算，剂量小于或等于人静脉用药剂量4mg的0.2倍），未见肿瘤发生率的增加。

10药理作用编辑

药理作用:唑来膦酸的药理作用主要是抑制骨吸收，其作用机制尚不完全清楚，可能与多方面作用有关。唑来膦酸在体外可抑制破骨细胞活动，诱导破骨细胞调亡，还可通过与骨的结合阻断破骨细胞对矿化骨和软骨的吸收，唑来膦酸还可以抑制由肿瘤释放的多种刺激因子引起的破骨细胞活动增强和骨钙释放。毒理研究:遗传毒性:本品Ames细菌回复突变试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验、中国仓鼠基因突变试验和大鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性：雌性大鼠从交配前15天至怀孕期结束皮下注射本品0.01、0.03或0.1mg/kg/日（AUC为人静脉注射4mg时的0.07、0.2和1.2倍）。高剂量组动物出现排卵抑制和受孕率下降，中剂量和高剂量组动物均出现胚胎植入前丢失增加、植入胚胎数及活胎数减少，新生鼠的存活率下降，所有剂量组母鼠均出现难产及围产期死亡率增加，母鼠死亡的原因可能与药物抑制骨钙动员，导致围产期低血钙有关，这可能是双膦酸类药物共有的作用。雌性大鼠怀孕期间皮下注射本品0.1、0.2或0.4mg/kg/日（AUC为人静脉注射4mg时的1.2、2.4或4.8倍），中、高剂量组动物出现胚胎植入前或植入后丢失增加、活胎数减少、胎仔骨骼、内脏和外观畸形。高剂量组动物胎仔的骨骼畸形表现为未骨化和骨化不全、骨骼增厚、弯曲或缩短等。高剂量组还可见晶状体缩小，小脑发育不全、肝小叶缩小或缺失、肺叶变形、血管扩张、腭裂、水肿等毒性反应。低剂量组动物胎仔也出现骨骼畸形，本试验中高剂量组母体动物出现体重和摄食量下降，提示试验已达到最高药物暴露水平。妊娠家兔皮下给予本品0.01、0.03、0.1mg/kg/日（AUC小于或等于人静脉注射4mg时的0.5倍），未观察到本品对胎仔的毒性。各用药组动物（按相对体表面积折算，剂量大于或等于静脉用药剂量4mg的0.05倍）均出现母体死亡和流产，此现象可能与药物引起的低血钙有关。致癌性：采有小鼠和大鼠进行了常规终生致癌试验研究。小鼠经口给予本品0.1、0.5、2.0mg/kg/日（按相对体表面积折算，剂量大于或等于人静脉用药剂量4mg的0.002倍），所有给药组动物Harderian（副泪腺）腺瘤的发生率增加。大鼠经口给予本品0.1、0.5、2.0mg/kg/日（按相对体表面积折算，剂量小于或等于人静脉用药剂量4mg的0.2倍），未见肿瘤发生率的增加。

11药代动力学编辑

1.分布64名癌症或骨转移患者静脉滴注单剂量或多剂量（28天4次）2、4、8或16mg，滴注射时间5或15分钟，滴注后血浆中唑来膦酸浓度的降低符合三相消除过程，滴注完毕迅速从峰浓度值下降，24小时后血药浓度不到Cmax的1%。最初两相的半衰期t1/2α为0.24小时，t1/2β为1.87小时，唑来膦酸最终消除相的时间较长，在滴注后的2～28天内在血浆中仍保持很低的浓度，最终消除半衰期t1/2γ为146小时，在给药剂量2～16mg范围内，血浆中药物浓度－时间曲线下面积（AUC0-24h）与给药剂量呈正比。在3相中唑来膦酸的蓄积率均较低，其中2、3相相对于第1相的平均AUC0-24h值比率分别为1.13±0.30和1.16±0.36，体内及体外试验表明唑来膦酸与人血细胞的亲和率低，与人血浆蛋白结合率大约为22%，结合率与浓度无关。2.代谢体外试验表明唑来膦酸对人P450酶无抑制作用，唑来膦酸在体内不经过生物转化，主要以原形经肾脏排泄。3.排泄64名患者在给予唑来膦酸24小时内尿液中平均回收率为39±16%，给药后第2日尿液中仅发现痕迹量的药物，给药0～24小时内尿液中累积排泄百分比率与药物的浓度无关，0～24小时内尿液中的药物回收未达到平衡，推测药物先与骨结合，再缓慢降放进入全身循环，从而出现所观察到的血浆中长期含有很低浓度药物的现象。给药后0～24小时内唑来膦酸的肾脏消除率为3.7±2.0L/h，唑来膦酸的消除率与剂量无关而取决于肌酸酐消除率。在一项研究中，将癌症及骨转移患者给予4mg唑来膦酸的滴注时间从5分钟（n=6）延长至15分钟（n=7），结果滴完时唑来膦酸的浓度同比降低34%（[平均值±SD]403±118ng/mLvs264±86ng/mL），AUC总值升高了10%（378±116ng×h/mLvs420±218ng×h/mL）。AUC值的差异并无统计学意义。

12批准文号编辑

国药准字H20041955