惠杰：抗凝治疗房颤患者的残余卒中风险，从何而来？

Freedman等最近在JAMA Cardiol上发表了一项队列研究结果^[1]，在5555位检测到房颤事件的患者中，45％服用华法林（加或不加阿司匹林），29％仅服用阿司匹林，26％无任何抗栓治疗。将之与年龄和性别匹配、无房颤的对照组24705例患者进行比较发现，校正的1.5年累积卒中发生率为：未治疗组3.9％，华法林治疗组1.3％，对照组1.2％。校正的1.5年累积死亡率：未治疗组7.2％，华法林治疗组4.2％，对照组2.5％。校正潜在基线混杂因素后，治疗组残余死亡风险仍显著高于对照组（见图1，2）。研究同时发现，抗血小板治疗不能降低卒中发生率和死亡率。

Freedman等的研究首先证实了房颤抗凝的必要性和有效性。对于房颤患者，无论是持续性或阵发性，其发生卒中的风险均明显高于无房颤的患者（在该研究中总体风险升高3倍以上），这与以往研究结果相似^[2]。华法林治疗后房颤组的卒中风险明显下降至与无房颤组相比无统计学差异，力证其有效性。华法林是最早发现并投入临床应用、亦是目前使用最广泛的抗凝药物，在国际标准化比值（INR）2.0～3.0时具有可靠的抗凝效果且出血风险低；INR＜1.5抗凝效果难以保证；INR＞3.0出血风险增高，因此，使用时应密切监测INR并调整剂量。然而，华法林的诸多弊端如个体剂量差别大、代谢过程易受食物及药物影响等，外加临床医生对出血风险特别是颅内出血的过度担心，降低了其在房颤患者中的使用率^[3]，即便使用亦很不规范^[4]。在Freedman等的研究中，华法林使用率高达45％，说明欧美发达国家医生和患者对房颤抗凝治疗较高的重视程度。相比之下，目前国内在此方面的认识却非常落后。据统计，国内房颤患者华法林使用率仅为20％^[5]。

华法林的诸多缺陷促进了新型口服抗凝药（NOACs）的研发，美国食品和药品管理局（FDA）已批准达比加群、利伐沙班、阿哌沙班用于非瓣膜病房颤患者。NOACs主要通过作用于凝血瀑布的特定靶点而起效，达比加群特异性结合Ⅱa因子，利伐沙班和阿哌沙班特异性结合Ⅹa因子。RELY研究证实了达比加群抗凝的效果与安全性^[6]；ROCKETAF研究^[7]和AROSTOTLE研究^[8]则证实了利伐沙班和阿哌沙班抗凝的效果与安全性。此外，还有多项研究证实了NOACs抗凝治疗后的年卒中风险不劣于华法林^[9,10]。基于这些研究结果，2012年ESC房颤指南和2014年美国房颤指南均推荐对有抗凝适应证的非瓣膜病房颤患者，如无禁忌证，可将NOACs作为首选，或作为不能或不愿使用华法林时的替代^[11,12]。尽管NOACs具有服用剂量固定、无需常规监测凝血指标、食物与药物对其影响小等优势，但长期服用医疗费用高昂，限制了临床应用，目前多短期应用于消融术前或术后的抗凝治疗。

Freedman等指出，抗血小板治疗未能降低卒中发生率。这是因为房颤患者绝大部分卒中的发生为房颤相关的血栓栓塞，非脑血栓形成^[13]。抗血小板治疗，无论是单药（阿司匹林或氯吡格雷）或者双联抗血小板治疗（阿司匹林加氯吡格雷）对于脑卒中的预防均无效或者效果不佳^[14,15]。在Freedman等研究中，存在部分华法林加阿司匹林双联抗栓的患者，结果显示未能进一步降低脑卒中的风险，这与既往的认知存在不同。理论上，华法林防治房颤相关的血栓栓塞，辅以阿司匹林防治脑血栓形成，其卒中风险下降程度应较单用华法林更为明显，但该研究结果却与之相左。既往研究也显示，无基础心脏疾病的心房颤动患者联用华法林和阿司匹林显著增加出血风险，但卒中风险下降却并不明显^[16]。Fredrik等的研究则证实^[17]，联用华法林和阿司匹林相比单用华法林，在增加出血风险（3.1％ vs. 2.0％）的同时，亦增加血栓栓塞风险（4.9％ vs. 2.1％）。因此，除非明确卒中是由于脑血栓形成，否则房颤患者不应建议使用阿司匹林进行抗栓治疗。

在临床中，我们偶尔可以遇见小部分患者在正规华法林抗凝的基础上仍形成左心房血栓。本中心曾对21例正规服用华法林抗凝（INR 2.0～3.之间）3周以上的持续性房颤患者行射频消融术前行经食道心脏超声检查，结果发现，有3例患者存在左心耳血栓。分析得知，3例患者相较18例左心房无血栓的患者，其既往卒中史、左房内径更高，INR达标时间更短。对该3例患者继续华法林抗凝2个月后复查经食道心脏超声，有2例患者左心耳血栓消失，但仍有1例患者存在左心耳血栓（见图3、4）。虽然正规抗凝治疗后房颤患者检出左心房血栓的比例较低，同时经食道心脏超声检出左心房血栓不一定等同于卒中，但基于左心房血栓脱落导致脑栓塞的风险极高并且卒中后会严重影响患者的生存质量，因此预判正规抗凝基础上左心房血栓形成的危险因素并进行针对性的处理极有意义。

发生房颤时，左心房血栓形成的原因常包括以下几点：1. 心房重构致心房增大，心房增大致心房内血流缓慢、淤滞，涡流反复冲击心房壁和心室壁，内膜损伤释放出炎症介质和组织因子，导致血小板和凝血因子的激活^[18]；2. 左心耳形态分为“鸡翅”、“仙人掌”、“菜花”、“风向标”四型，研究证实非“鸡翅”型的左心耳形态是脑卒中的独立预测因素^[19,20]，高位左心耳亦是射频消融术后血栓栓塞风险的独立危险因素^[21]；3. 炎症和心力衰竭，研究证实C反应蛋白是房颤患者脑卒中的重要危险因素^[22]，脑钠肽（BNP）也是房颤血栓形成的独立危险因素^[23]。

然而，抗凝治疗仅能作用于凝血因子，仅针对左心房血栓形成的主要因素之一——凝血功能异常发挥效用，不足以扭转左房重构导致的左房扩大、左心耳形态及位置、炎症和心力衰竭等其他可能增加血栓形成几率的不利因素。因此，针对该类抗凝效果不佳的患者，应考虑如下几种手段：1. 延长口服华法林时间至2～3个月，部分左心房血栓可能消失，换用新型抗凝药物可能对部分患者有效；2. 消融和抗心律失常药物治疗房颤本身，尽可能让患者恢复并维持窦性心律，促进左心房收缩功能恢复，左心耳血栓形成的风险自然会降低；3. 基于房颤消融治疗术后不低的远期复发率（文献报道20％～70％不等），积极通过封堵、套扎、外科切除等手段处理左心耳应别具价值，特别是左心房很大、反复消融后房颤复发、无法长期坚持抗凝治疗、存在抗凝治疗禁忌或抗凝治疗后仍有左心耳血栓以及非“鸡翅”型或高位左心耳的患者，其意义更为重大；4. 房颤消融联合左心耳处理可在改善左心房收缩功能和血流动力学的同时，处理90％的左心房血栓可能出现在的解剖结构（左心耳），理论上能取得更好的效果，宁波市人民医院的储慧民团队目前正在进行该方面的小样本研究。

综上

所述

正规的抗凝治疗能够明显降低房颤患者的卒中发生率，NOACs抗凝的有效性不劣于华法林，安全性优于华法林，单用阿司匹林抗栓无效，亦无临床证据支持阿司匹林联合华法林或NOACs的使用。

目前，我国房颤患者的抗凝治疗率低、且不规范，应积极推广正规的抗凝治疗策略。但是抗凝治疗仅为被动治疗，部分患者在正规抗凝的基础上仍有血栓栓塞事件的发生，提示防治房颤本身及左心房血栓的重要性。对于房颤导致的卒中的防治，除了抗凝治疗应始终贯穿全程之外，还应从根治或减少房颤发作（消融加抗心律失常药物）开始，辅以对常见血栓形成部位如左心耳的处理（封堵、套扎、外科切除）。此外，还应包括基础疾病和危险因素（高血压、糖尿病、吸烟、酗酒、生活习惯不规律等）的治疗及纠正，以及上游治疗等，联合以上所有手段进行综合防治才能最大程度降低卒中的发生率。Freedman等的研究提示单纯抗凝治疗后房颤患者的死亡率依然高于无房颤的患者，这或许与长期房颤导致心力衰竭、增加心肌梗死的风险相关，反证了消融治疗、基础疾病治疗和上游治疗对于房颤患者的价值——不仅应着眼于预防卒中，还应提高患者的生存率。

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医 师 简 介

惠 杰
苏州大学附属第一医院

主任医师、教授、博生生导师

现任苏州大学附属第一医院心内科主任医师。任中国医师协会心律学专业委员会委员，中国生物医学工程学会心律分会急症工作委员会委员，中华医学会心电生理和起搏分会室性心律失常委员会成员、心房颤动委员会成员，江苏省医学会起搏与电生理分会常务委员，苏州市心血管病学分会副主任委员。主持及参与多项科研项目，如：“体外自动除颤复律”、“基于低频电场的心内膜三维标测研究”、“自体骨髓干细胞移植治疗中晚期心血管疾病的临床应用”等课题的研究，并获各种奖项二十一项，发表论文六十余篇，主编、副主编及参加专业书藉的编著23部。

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本文内容为《门诊》杂志原创内容 出自《门诊》杂志2016年06月刊 转载须经授权并请注明出处。

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