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常常听女性朋友说子宫内膜薄，月经少、怀孕困难或者怀孕了容易流产。何谓内膜薄？其实就是薄型子宫内膜（thin endometrium），是指子宫内膜厚度低于能够获得妊娠的阈厚度。 正常子宫内膜受卵巢性激素调控，其厚度、形态、代谢、及生殖内分泌功能呈周期性变化。在每个有排卵的月经周期中，子宫内膜仅在极短的敏感期允许胚泡植入。通过对子宫内膜组织形态学研究发现胚泡植入的敏感期在排卵后的7～9d，即月经周期的21～23d，此期为种植窗期。 在种植窗期，子宫内膜容受胚胎的能力称为子宫内膜容受性，子宫内膜容受性与临床妊娠成功率呈正相关。子宫内膜是胚胎发育的基础，一定厚度的子宫内膜是胚胎种植的必备条件，子宫内膜过薄，可以导致妊娠率下降甚至不孕。 目前尚无薄型子宫内膜统一诊断标准，但多数学者认为，在人类辅助生殖技术( assisted reproduction technique，ART）中人绒毛膜促性腺激素（hCG）日或给予体支持当天，超声下子宫内膜厚度＜7 mm或8 mm即可认为是薄型子宫内膜。 这类患者往往对药物呈低反应或无反应状态。其病理生理特征为：腺上皮生长缓慢、子宫动脉血流阻力高、血管发育不良及血管内皮生长因子（VEGF）低表达。 薄型子宫内膜病因不仅涉及宫腔操作和感染史，而且涉及内分泌、年龄、药物等因素。 1.宫腔手术史及生殖器结核 反复的宫腔内操作损伤子宫内膜，严重者致内膜修复障碍常导致子宫内膜菲薄或宫腔粘连。B 超下表现为子宫内膜菲薄，内膜连续性中断，宫腔内局部积液等; 宫腔镜下可见宫腔呈不同程度的狭小、变浅，呈桶状或针孔状，宫腔内广泛瘢痕及肌性粘连索形成，子宫内膜菲薄或无，大部分宫腔粘连封闭。 中重度宫腔粘连的患者子宫内膜基底层破坏较严重，我课题组于电镜下观察宫腔粘连子宫内膜，发现其间质内微血管的闭锁及腺细胞线粒体脊的改变，子宫内膜及腺体的再生能力低下且子宫内膜的容受性差。 另外，子宫内膜结核导致损伤子宫内膜使内膜纤维瘢痕形成及修复障碍，影响妊娠也是临床常见的子宫内膜薄的原因。 2.年龄 年龄因素除影响卵子质量，也是ART 周期中子宫内膜薄的一个重要独立影响因素，内膜厚度与年龄因素呈负相关。 研究发现RT周期中年龄＜26 岁组患者平均内膜厚度11.9±2.5mm，而年龄＞40岁组平均子宫内膜厚度相对较薄(9.6±2.4mm)，且在＞35 岁组中发现随着子宫内膜增厚临床妊娠率提高，而＜35 岁组中并无此相关性，因此强调“内膜年龄”的概念( age of the endometrium)。 3.ART相关药物及促排卵方案 氯米芬是多囊卵巢综合征诱发排卵的一线用药，但由于其对雌激素的拮抗作用和相对较长的半衰期，常致促排卵周期中子宫内膜偏薄的问题。 氯米芬使子宫内膜上的雌激素受体(ER) 减少，从而降低子宫内膜的厚度。研究发现促排卵方案也是影响子宫内膜厚度的因素，短方案中子宫内膜最薄，其次为拮抗剂方案，长方案中子宫内膜最厚。有研究认为，拮抗剂可能影响细胞的有丝分裂而不利于内膜的增殖。 因此，建议对于子宫内膜菲薄或子宫内膜反应欠佳病史的患者的再次促排卵周期中，需综合考虑方案的选择，争取新鲜周期移植。 4.不明原因薄型子宫内膜 临床上相当一部分患者表现为不明原因子宫内膜反应不良，其宫腔镜检查宫腔形态正常，无瘢痕粘连及结核病变病灶，仅表现为内膜菲薄，部分患者甚至既往并无宫腔内操作史。 研究表明子宫内膜血流减少及基因多态性是不明原因子宫内膜薄的因素。 对宫腔粘连、子宫内膜结核等导致内膜薄者，首先予解除病因治疗。随着宫腔镜技术的发展，宫腔镜下宫腔粘连切除术成为治疗宫腔粘连的标准方法，术后应用大剂量雌激素周期治疗来预防粘连复发，周期性雌激素可刺激子宫内膜的生长，加速裸露区上皮化，使之不相互重新粘连有利于新生内膜的生长，以达到改善月经情况及促内膜修复的效果。 通过抗结核治疗联合宫腔镜瘢痕粘连电切术治疗内膜结核致内膜受损者，可基本恢复宫腔正常形态并增加子宫内膜厚度，有利于进一步助孕措施的进行。但由于子宫内膜基底层受损严重，内膜再生能力差，其预后往往欠佳。中重度宫腔粘连电切术后辅助戊酸雌二醇( 补佳乐) 及黄体酮序贯治疗。 1.雌激素及人工替代周期 研究发现，E2水平在＜3660 pmol /L 范围内与子宫内膜厚度呈正相关，而当E2＞3660 pmol /L 时雌激素水平对内膜厚度无影响。 研究提示，在控制性超促排卵周期中应用戊酸雌二醇后，子宫内膜厚度明显增加，由6.7 mm 增至8.6mm，同时其妊娠率也明显增加。 但是雌激素对内膜生长中的作用尚存在争议，另外，雌激素的剂型及用量方案也尚无统一的规范，临床需结合患者的具体情况及临床治疗经验综合考虑。 2.低剂量阿司匹林低剂量 阿司匹林能有效抑制血小板TXA2 的合成，而不影响血管壁PGI2 的合成，使TXA2 /PGI2 平衡趋向于PGI2 占优势，从而抑制血小板活性，促进子宫内膜血管生成及容受性相关因子的表达，改善薄型子宫内膜容受性、增加胚胎种植率。 据观察，在枸橼酸氯米芬周期中，从月经第1 日开始应用低剂量阿司匹林( 100 mg) 的患者，其子宫内膜形态呈明显三线征，且具有较高的妊娠率。但目前对低剂量阿司匹林可以提高妊娠率的观点仍存在争议，但对使用大剂量雌激素治疗的患者，因考虑雌激素对血流的影响，联合应用阿司匹林减少血栓的风险是有所裨益的。 3.己酮可可碱联合维生素E 己酮可可碱为非特异性外周血管扩张药，其代谢产物具有改善血液黏度和改善微循环作用，可改善红细胞变形能力并抑制中性细胞黏附与激活，增加局部血流。 维生素E 具有促进女性雌激素分泌功能，还是一种很重要的血管扩张剂，具有抗氧化保护机体细胞免受自由基的毒害等作用。 4.枸橼酸西地那非 sildenafil为5-磷酸二酯酶抑制剂，通过释放生物活性物质———一氧化氮( NO) 舒张血管平滑肌，达到扩张血管的目的，从而有助于改善局部微循环。 5.颗粒细胞集落刺激因子 颗粒细胞集落刺激因子( granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF) 是重要的促细胞增殖及定向分化的细胞因子，人子宫内膜上存在G-CSF 及其受体，并随月经周期变化。 月经周期中子宫内膜间质的炎性细胞的数量及密度呈周期性变化，通过合成相关细胞因子、水解酶而参与子宫内膜的修复和生长。巨噬细胞等炎性细胞做为化学趋化因子诱导白细胞进入内膜间质中，协助内膜血管的形成。 6.生长激素 生长激素( growth hormone，GH) 为脑垂体远侧部腺垂体合成并分泌的单链蛋白质类激素，通过与其受体或诱导胰岛素样生长因子1(insulin-like facter，IGF-1)。 7.促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）黄体支持 近年来有报道黄体期添加GnRHa可以提高子宫内膜厚度，其直接作用于子宫内膜的GnRH受体，促使血清中黄体生成激素（LH）水平升高，刺激内分泌及旁分泌产生种植所需的血管源性生长因子、细胞因子及黏附因子。 8.中药 据中医理论，女性月经及生殖有赖于“肾-天葵-冲任-胞宫”之间的相互调节与平衡，与西医的“丘脑-垂体-卵巢-子宫轴”相呼应。肾主生殖，主藏精。肾精亏损、血虚及精血亏虚、气滞血瘀等均可导致薄型子宫内膜的发生，但主要以肾虚为主要表现，故以补肾活血为首要任务。 由此提出：活血补肾助孕汤、补肾调经汤、增膜汤、补肾养血汤、固肾逐瘀汤、复方丹参颗粒等多种方剂。目前中药对顽固性薄型子宫内膜的治疗已显示出越来越大的优势。 1.子宫-输卵管碘油造影（HSG） HSG可有效改善子宫内膜厚度，其机制可能与下列因素有关：造影剂对子宫腔机械冲洗及分离宫腔粘连的作用；泛影葡胺造影剂中的碘对局部有杀菌、促进炎症吸收作用，从而促进内膜增厚。 2.神经肌肉电刺激和生物反馈疗法（neuromuscular electrical stimulation and biofeedback therapy） NMES生物电刺激脉冲可改善盆腔局部环境及循环，目前已广泛应用于妇科疾病中，如特发性慢性盆腔、痛经等，并取得良好的临床预后。 3.干细胞治疗 近期相关研究人类子宫内膜中存在上皮干细胞及间充质干细胞，为干细胞治疗提供前期依据。 4.子宫内膜微创术（endometrium biopsy） 机械性创伤可刺激子宫内膜炎症反应和免疫反应，分泌一系列细胞因子、生长因子和趋化因子等，参与组织重塑和血管形成。同时，还可促进子宫内膜螺旋小动脉生成和子宫内膜血管化，促进上皮和基质细胞增生与分化。 综上所述，ART期中子宫内膜薄、子宫内膜反应不良需结合患者年龄、促排卵方案及完善宫腔镜检查排除宫腔粘连等综合考虑，其临床处理可考虑在大剂量雌激素治疗的基础上结合其他相关改善局部微循环药物联合用药。 但薄型子宫内膜的相关问题及临床处理疗效仍欠满意，单纯子宫内膜薄、子宫内膜反应不良的机制及其临床方案的优化等相关问题仍需要进一步的深入探讨，以期更好地改善ART周期中内膜反应不良的状态、提高临床妊娠率。 近期会讯: 《全国生殖内分泌疾病规范化诊治与不孕不育专题学术巡讲》定于8月5-8日（5日全天报到，8日上午离会）在沈阳举办 |
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