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整理：King 来源：肿瘤资讯 今年的ASCO会议中结直肠癌专场中专门有了一场口头报告是关于结直肠癌中免疫治疗的进展。随着免疫的大热，人们不免思考，什么时候免疫治疗能够给临床带来获益？本次大咖圆桌会，我们邀请了沈琳教授，徐建明教授和张苏展教授一同聊聊结直肠癌的免疫治疗进展！
讨论嘉宾：徐建明教授、张苏展教授 沈琳教授：大家知道，从前年起免疫治疗就非常火热，在结直肠癌的治疗上，大家也非常的关注免疫治疗。在初始研究阶段，在结直肠癌中，免疫治疗并未在全人群中看到优势，但在特殊人群中还是看到了非常具有前景的疗效。那么今年ASCO大会上也有4个研究报道，展示了免疫治疗非常好的前景。那么我想先请张教授就这几个临床研究为我们做一个简单的介绍。 张苏展教授：虽然今年免疫治疗非常的热门，结直肠癌的专场中也将第一场给了免疫治疗，但是可以看到，有影响力的结果并没有很多。会上所进行的报告也都是I期或者IIa期的研究，有一个研究则仅是做了临床免疫评分对预后的影响。 首先就是3500这个研究：免疫评分（IM）做为I/II/III期结肠癌预后标志的可行性：全球1336名患者的联合分析结果，全球一共17个国家23个病理专家中心组成的肿瘤免疫治疗国际联合协会评估标准化IM分析。其中也有我们中国的参与，该研究报告了使用CD3和CD8抗体进行免疫组化，使用原发CCs的整体切片数字化病理方法进行定量。该实验通过对病理打出免疫评分，并且实验结果显示，该免疫评分很强的预后提示作用。其实这个免疫评分与真正的免疫治疗的关系并不大。当然，对于免疫性强的患者是否应该使用免疫治疗，这在未来我们的临床试验中可以考虑使用这样的评分进行分层分析。但就目前的结论，IM对于预后有强烈的预测作用。值得一提的是，该实验中入组的1300多名患者都是未经免疫治疗的患者。 第二项研究：Nivolumab±ipilimumab治疗伴或不伴高微卫星不稳定（MSI-H）转移性结直肠癌（mCRC）：CheckMate-142中期分析结果 该实验是使用来两种免疫药物，抗PD1联合CTL-4与单用PD1进行比较。CheckMate-142是一个评估MSI-H和非MSI-H mCRC中N±I效力的2期研究。总的结果和去年的类似，非MIS-H的病人，免疫治疗只有10%的有效率，而在MSI-H的病人中，使用单药Nivo的有效率约为20%，明显地低于去年报道的60%的有效率。当然这两个试验用的并不是同一种药物。在使用Nivolumab+ipilimumab的患者中，则是观察到了30%的有效率。研究者认为两类免疫药物的联合可能是未来治疗的方向。但是，该实验入组病人并不多。 第三个临床试验的设计思路比较有趣，Cobimetinib（cobi）联合atezolizumab治疗结直肠癌（CRC）的临床活性。本试验的设计思路是：既然对于MSI-H病人有较好的免疫治疗效果，那么对于非MSI-H病人如果提高其免疫性，是否能够更好的从免疫治疗中获益？本试验中使用了cobi（MEK抑制剂）联合atezo治疗进展期实体瘤的Ib期研究。在临床前模型中，靶向抑制MEK导致肿瘤细胞的MHC1上调，诱导肿瘤内T细胞浸润，增强抗PDL1活性。该研究中入组的病人并不多，仅有23例，而在非MSI-H的病人中仅有四例观察到了效果，其中一例MSI状态未知。 但该实验更重要的一个结果是，一部分病人在该实验中是进行了连续活检，而这部分病人中研究者观察到，两药联合之后，患者的MHC1，PD-L1的表达在肿瘤组织里都有增加，似乎是支持研究者的假说。 第四个研究则是：难治性转移性肛管鳞状细胞癌（SCCA）中nivolumab使用的多机构eETCTN II期研究。该研究的总结论是：NCI9673是第一个nivolumab治疗难治性转移性SCCA的前瞻性II期试验。Nivolumab单药具有强力活性，耐受性良好。 总体来说，结直肠癌免疫专场的内容研究都较为早期，大概是因为今年免疫研究大热，所以专门形成专场报告。 沈琳教授：这四个试验还是很有意思，从以前的报告当中对于非MSI-H的患者的治疗效果一直不是很理想，现在我们也有了很多尝试：是否与其他药物联用，以及拓展一些罕见病的研究。所以我们也看到这当中还有很多的问题，比如讨论当中，也有人提到，为什么两个药物的联合在肠癌患者中，即便是在疗效较好的MSI-H的患者中所得到的效果较另一种药物的差距如此之大，大家也困惑这里是否存在一些问题，当然这不是头对头的试验，并且这是一项探索性的研究，样本量较小，这些可能会影响最终的结果。所以我也想看看大家是如何看待这个问题？那么未来我们在结直肠癌的治疗中，特别是在免疫治疗中，我们应该考虑哪些因素？特别是在肛管癌中，我们会遇到HPV，HIV感染的病人，那么似乎这类感染的病人在免疫治疗中的获益并不差，所以我想请问两位专家如何看待这个问题？ 张苏展教授：肛管癌常常有HIV，HPV以及丙肝感染史，这类病人就有一定的免疫受损，而在免疫受损的这类病人中使用免疫类药物，药物作用是得到加强还是无法奏效？这需要更多的临床试验加以证实。而这次eETCTN试验的结果，还是给了大家比较正面的反馈，至少让大家看到有免疫缺陷的病人，当激发他的免疫反应，达到较好的疗效。 但是前面的两个研究，由于入组病人少，是否真的能够上调免疫反应，这个结果还需要更多更大型的试验来验证。 徐建明教授：我同意张教授的看法，其实这次免疫治疗专场最让我们感兴趣的还是在肛管癌的治疗上。虽然研究的样本量不是很大，但是由于肛管癌是非常难治的疾病，而现有的治疗基础是铂类+氟尿嘧啶，免疫治疗在现有的治疗基础上，能够达到这个效果已经是非常好的了。而在结直肠癌的治疗上，免疫治疗目前的疗效还是非常有限的，一般报道中的有效率都在20-30%左右。 未来如何看待免疫治疗，这个问题，就目前的研究上，我还是持较保守的意见。更期待看到大型的临床研究数据来说明这个问题。 沈琳教授：免疫治疗的持续火热，让大家都更加关注这个问题。目前在免疫治疗中，大家发现了一些可选择的标记物，但是还么有一个共识的标记物。所以我认为对于免疫治疗的未来，如何进行人群的确定和选择是非常重要的。所以在这个大热的情况下，我们更应该理性的来看待免疫治疗，将可能的获益人群筛选出来。目前我们已经看MSI-H，包括EBV，HPV病毒感染，这类病人的使用是有效果的。但是我们也看到了一些奇怪的现象，比如使用PD-1单抗药物，随着使用过程，在动态监测中可看到，患者的PD-L1的表达反而提高了，那这是患者耐药的原因吗？目前也不能下定论。所以目前免疫环境中人群的选择要比靶向治疗时代要难的多的多。而随着研究深入，获益的人群越来越多，那么肯定我们会对免疫更加的了解，我们也都非常的期待。 徐建明教授：免疫治疗是今年ASCO非常热的点，但是在结直肠癌的治疗中，可以看到还是有非常多的未知。所以需要我们未来更多的研究推进了解。中国未来也有很多免疫治疗的研究在进行，也只有在更多研究的基础上，我们能够更好地了解免疫治疗，而就目前而言，我们很难对免疫的未来作出大胆的预测。谢谢大家！ |
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