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40多年前，有学者提出，肿瘤的治疗应当以肿瘤脉管系统为靶标，“将肿瘤饿死”，而不是用化疗药物靶向杀伤肿瘤细胞。这个概念的提出推动了多种人类恶性肿瘤抗肿瘤血管新生药物的问世。但就目前来说，抗肿瘤血管新生治疗并未取得应有的效果，一方面这类治疗目前仅局限于少数几种肿瘤病人，另一方面，对病情的改善仅仅是暂时的，并非长期有效。血管阻断药物是一类能强有效阻断肿瘤血管的药物。但问题是，血管阻断药物能造成缺氧，从而促进新血管生成和肿瘤生长。让人头疼的也在于此：越阻断肿瘤血管，肿瘤的反应越强烈，有时甚至会促进肿瘤的恶化。那么问题来了，通过控制肿瘤血管来抑制肿瘤到底可不可行？ 传统抗肿瘤血管新生药物主要阻断的是血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）通路，旨在减少而非完全阻断血管生成。而一些黄酮类和微管结合分子能迅速、特异性地阻断肿瘤血管系统。相对于传统抗血管新生药物来说，这种大规模的血管破坏会带来更大规模的细胞坏死和缺氧，对大块的肿瘤杀伤效果更佳。其原理是细胞的低氧张力。但有利就有弊，缺氧能引起一些耐药机制，从而促进肿瘤生长：缺氧能促进上皮细胞-间充质细胞的转化，激活肿瘤细胞的类干细胞特性，增加促血管新生因子和入侵因子的表达，并驱动抑制免疫的骨髓细胞的渗透和极化。 清除肿瘤血管的治疗策略似乎走进了死胡同，但肿瘤血管正常化概念的提出给了它第二次生命。科学家们详细分析了抑制VEGF和VEGF受体后，组织和细胞发生的变化，结果表明，特异性地减少肿瘤不成熟血管的生成，能促进形成成熟的、具有功能的血管。这意味着，肿瘤组织获得的氧气和血液渗透有所增加，从而激活抗肿瘤免疫，更好地递送药物。在几个临床前癌症模型中，抑制VEGF和VEGF受体已被证实能使肿瘤血管正常化。但如何在不引起缺氧和耐药机制发生的情况下，促进长期血管正常化，适当地抑制肿瘤血管新生是个难题。 最近，学者们采用了一种替代性策略，发现抗疟药物氯喹能减少肿瘤血管弯曲度和密度，同时增加内皮细胞组织，促进周皮细胞对内皮细胞的包围，以及血管渗透。最终结果是，氯喹能增加肿瘤组织的氧气，并提高化疗药物的疗效。氯喹的碱化作用抑制了内循环过程（把细胞表面蛋白在胞质和细胞膜表面之间运输的过程）。氯喹使肿瘤血管正常化的机制证实抑制内循环和促进跨膜受体蛋白Notch1（一种血管芽的负调控蛋白）信号通路的作用。血管正常化因此成为了一个重要概念，一方面能改善化疗药物递送效果，一方面能改善肿瘤灌注，降低癌细胞侵袭性，增强肿瘤免疫。 科学家们后来发现刺激肿瘤血管新生能在增强肿瘤对化疗药物的敏感性，这一发现进一步丰富了控制肿瘤血管来治疗肿瘤的概念。该实验中采用的药剂有西仑吉肽，一种对整合素V3 和V5有高度亲和性、抑制细胞粘附的生物活性肽。该试验中也采用了verapimil，一种钙通道阻断剂。低剂量使用西仑吉肽能改变VEGF受体对内皮细胞的运输，促进VEGF诱导的血管新生，而verapimil诱导血管舒张，并促进血流联用西仑吉肽和verapimil能增加肿瘤内血管密度，血管舒张，渗透率和灌流，从而增加肿瘤氧气供应，提高化疗药物gemcitabine的递送和疗效。在啮齿类动物模型上，这两种药物的作用不仅能提高药物递送到肿瘤处的准确性，还能通过增加肿瘤处血流，从而激活相应免疫功能。Gemcitabine由ENT1、 ENT2和CNT3转运蛋白单向进入细胞。一旦进入肿瘤细胞，gemcitabine在脱氧胞苷激酶作用下转化为激活态。联用gemcitabine、西仑吉肽和verapimil能增强ENT1、ENT2、CNT3和脱氧胞苷激酶的表达，部分机制是gemcitabine增加肿瘤内灌注，从而降低缺氧。 
利用血管来控制肿瘤。目前的抗肿瘤血管新生旨在促进血管正常化——这是控制血管的第一步(发生于缺氧增加前)，能增强肿瘤供氧、药物递送和药物疗效。促肿瘤血管生长疗法的目的与此相同。目前抗血管新生和血管阻断药物的副作用是促进血管新生，从而促进肿瘤生长，或改变肿瘤行为。但促肿瘤血管生长疗法是否能取得相同效果仍是未知。 在已经血管新生的肿瘤模型和缺血管的肿瘤模型中，促血管生成都取得了成功，这意味着该疗法具有广泛适用性。但将促血管新生疗法应用到临床前，我们需要解决该策略的具体机制。很明确的是，gemcitabine不仅能增加肿瘤对药物的摄取，并激活免疫功能，而另一种化疗药物cisplatin只是单纯地提高了递送效果，对免疫并无作用。 那么其它通过ENT和CNT转运蛋白进入细胞的化疗药物是否也能用这种方法进行递送？ 其它药物的转运蛋白是否也受缺氧控制？如果是，哪种化疗药物在这种疗法里效果最佳？鉴于gemcitabine在有些浓度能抑制血管新生，有些浓度却促进血管新生，但在人体内，药物浓度难以控制。因此寻找另一种能精确控制、促进血管新生的方法势在必行。同样值得考虑的是，在已经高度血管化的肿瘤里促进血管新生是否仍有作用？Verapimil是否能真的提高血流和供氧？无论如何，促肿瘤血管形成支持了以血管作为靶标，保留血管能促进疗效的理念。该方法还被用于揭示内皮细胞和肿瘤细胞之间分泌因子（能促进肿瘤生长和扩散）的信号通路。例如，淋巴瘤来源的成纤维细胞生长因子-4能诱导内皮细胞中Notch蛋白的配体Jagged 1的表达，从而诱导Notch依赖的淋巴瘤扩散和耐药性。而敲出内皮细胞中编码黏着斑激酶的基因，能在不影响血管密度的情况下，减少多种生长因子分泌，增强肿瘤对化疗药物的敏感性。这些结果表明，生长因子为靶标能在不影响血管功能的情况下，提高治疗效果。因此生长因子可能作为促血管生成疗法中的一环。 科学家们应当仔细研究促血管生成疗法是否会造成肿瘤的疗效反弹，其中需要特别关注的是，是否有其它机制会导致肿瘤细胞对化疗药物的摄取减少。如果真是如此，从理论上来说，血管泄露和肿瘤血管新生的一个可能副作用是肿瘤的快速生长，并且转移的概率大大增加。对于临床实验来说，第一个关键实验是以gemicitabine作为标准治疗，观测其它肿瘤模型中促进血管生成的效果。如果成功，促进血管生成与其他疗法（例如肿瘤免疫疗法）联合使用，会成为肿瘤治疗中新的、重要的干预疗法。 参考资料： |
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来自： 安康阁 > 《肿瘤血管阻断疗法》
