王佩：ACOG实践指南第159号——自发性早产的管理

lilliputian 2016-08-06

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编译者：王佩博士，北京协和医院妇产科

本指南为过渡性指南，主要针对早产的管理中糖皮质激素治疗适用孕周这一重要观念做一更新。替代ACOG实践指南第127号（http://www.ncbi.nlm./pubmed/22617615）。

早产是新生儿死亡的主要原因，也是产前住院治疗的最常见原因。在美国，约有12%的活产发生在足月前，其中自发性早产约占50%。虽然自发性早产的病因不明，但后果却很明确——早产儿约占新生儿死亡的70%，婴儿死亡的36%，以及儿童远期神经系统损伤病例的25-50%。美国医学研究所2006年的一份报告指出美国针对早产每年的花费为262亿美元，至少51,000美元/早产婴儿。本文的目的在于介绍现已提出的多种自发性早产的处理方法，并总结这些方法在临床实践中的证据。本文不涉及自发性早产的定义和高危因素的处理。

背景

早产指妊娠满20周不足37周间分娩者。自发性早产的诊断标准为规律宫缩伴宫颈消退，或宫颈扩张，或两者同时存在，或初始表现即为规律宫缩伴宫颈扩张至少2cm。诊断自发性早产的孕妇只有不到10%会真正在1周内分娩。胎膜完整的自发性早产并不是早产的唯一原因，另外还包括未足月胎膜早破和治疗性早产。

预防自发性早产孕妇发生早产的非药物治疗包括卧床休息，禁性生活和水化。这些干预是否有效的证据并不充分，且已有相关不良反应的报道。为延长孕周提出的药物干预包括宫缩抑制剂（抑制宫缩）和抗生素（治疗宫内细菌感染）。现今被认为可以明确地改善新生儿结局的治疗药物包括糖皮质激素（促胎儿肺及其它器官成熟）和硫酸镁（胎儿神经保护作用）。

临床建议及注意事项

对于出现早产宫缩的患者，哪些检查可以用来进行早产的危险因素分层？

已知胎儿粘连蛋白（fFN）或宫颈缩短与早产相关，有研究验证了对出现早产症状的孕妇，单独或联合检测fFN与宫颈长度能否增加诊断自发性早产和预测早产发生的临床效力。观察性研究发现对fFN和宫颈长度的意义的了解可以帮助医务工作者减少不必要的资源浪费，但这些结论尚未经临床随机试验的证实。另外，fFN阳性或宫颈缩短的阳性预测值很低，出现早产症状时不能单靠这一检测结果指导临床治疗。

哪些自发性早产患者是临床干预的合适人选？

分辨哪些自发性早产孕妇最终会早产是很困难的。约有30%的自发性早产会自然缓解，因自发性早产住院的患者约有50%最终会足月分娩。对于早产患者，当延长孕周对新生儿有益时需考虑给予干预。由于抑制宫缩的治疗通常有效性只维持48小时，只有延迟分娩48小时对母胎有益时才应接受宫缩抑制治疗。

通常若胎儿无可活性，则无使用宫缩抑制剂的指征。无论是否进行干预，此时围产期患病率和死亡率实在太高了，以至于抑制宫缩治疗相关的母亲风险难以接受。同样也没有在此时期使用糖皮质激素的相关数据存在。尽管如此，在此时期也可能有使用宫缩抑制剂的合适时机。例如在胎儿宫外无生机的孕周，患者经历已知可能引起早产的事件后（如腹腔手术）抑制宫缩是合理的，即使尚不能证实其有效性。使用宫缩抑制剂预防早产的上限为妊娠34周。鉴于宫缩抑制剂和糖皮质激素治疗存在相关风险，其使用应仅限于自发性早产孕妇早产风险极高时。宫缩抑制剂禁用于母儿延长孕周的风险或与药物相关的风险大于早产的风险时（见box 1）。

Box 1. 宫缩抑制剂禁忌症

胎死宫内
严重胎儿畸形
不确定的胎儿状态
重度子痫前期或子痫
孕妇出血伴血流动力学不稳定
绒毛膜羊膜炎
未足月胎膜早破*
孕妇药物禁忌（药物特异性）

*若不存在感染，可考虑使用宫缩抑制剂以完成宫内转运和或糖皮质激素治疗

有早产宫缩而无宫颈变化的孕妇是否应治疗？

早产宫缩很常见；但宫缩并不能可靠地预测哪些孕妇会出现宫颈的变化。一项纳入763名因自发性早产症状而急诊就诊的孕妇的研究发现，只有18%的孕妇在37周前分娩，2%的孕妇在出现早产症状后2周内分娩。没有证据支持对有宫缩而无宫颈变化的女性进行预防性宫缩抑制治疗、家庭宫缩监测，宫颈环扎或麻醉以预防早产。因此，有早产宫缩而无宫颈变化，尤其是宫颈扩张小于2cm的孕妇，不应予宫缩抑制剂治疗。

产前糖皮质激素治疗能否改善新生儿结局？

早产患者中最能够改善新生儿结局的干预措施即为产前糖皮质激素治疗。妊娠24-34周，或妊娠23周但在一周内可能分娩的孕妇，推荐单疗程的糖皮质激素治疗。一项meta分析认为无论胎膜是否完整，本治疗均是有益的，且认为所有早产者均应常规接受单疗程的糖皮质激素治疗。即将早产的孕妇产前应用糖皮质激素与新生儿患病率和死亡率的降低密切相关。产前应用糖皮质激素的新生儿与未使用者相比，患呼吸窘迫综合征（RR 0.66，95%CI 0.59–0.73）、颅内出血（RR 0.54，95% CI 0.43–0.69）、坏死性小肠结肠炎（RR 0.46，95% CI 0.29–0.74）和死亡（RR 0.69，95% CI 0.58–0.81）的频率和或严重程度均显著降低。

一项临床随机试验中研究者对胎膜完整、上一次糖皮质激素治疗至少在2周以前、孕周小于33周且临床医生判断极有可能在下周内分娩的孕妇给予重复1个疗程的糖皮质激素治疗，发现其可能存在额外的新生儿益处。推荐对上一次糖皮质激素治疗至少在1周以前，且在孕34周前仍有早产风险的孕妇重复1个疗程的糖皮质激素治疗。需要注意的是，不推荐常规安排的重复治疗或超过两个疗程的治疗。

倍他米松和地塞米松是常用药物，用于促胎儿器官成熟。初始治疗或重复治疗量均为倍他米松12mg肌注，24h重复1次，共2次，或地塞米松6mg肌注，6小时重复1次，共4次。糖皮质激素应用时间即使少于24小时，也与新生儿患病率和死亡率的降低显著相关，故即使来不及完成整个疗程者也应给药。但是，即使马上就要分娩，糖皮质激素给药间隔短于上述方案也并无额外的益处。

硫酸镁作为胎儿中枢神经系统保护剂使用？

早先的观察性研究发现孕期应用硫酸镁与新生儿神经系统疾病发生率降低相关。随后有几项大的临床研究评估了硫酸镁、神经保护与早产的相关证据。一篇2009年的meta分析发现分娩前以神经保护的目的使用硫酸镁可以降低脑瘫的发生率（RR 0.71，95% CI 0.55–0.91）。另两篇相似的meta分析验证了这一结果。

当硫酸镁做神经保护剂时，上述研究均未发现孕周有显著延长。虽然上述三项大的研究中一些较轻的孕期并发症较为常见，但严重的孕期并发症（如心跳骤停、呼吸衰竭或死亡）并不常见。

虽然这三项研究的目的都是评估硫酸镁在胎儿神经保护方面的有效性，但无法互相进行比较，因为纳入标准、排除标准、研究人群、硫酸镁治疗方案、治疗孕周及结局变量均不相同。现有研究证据表明，妊娠32周前出生的的婴儿，产前应用硫酸镁降低脑瘫的风险及严重程度。选择使用硫酸镁作为胎儿神经系统保护剂的医院应制定出统一且详细的指南，明确纳入标准、用药方案、联合使用宫缩抑制剂及母胎监测方案等。

宫缩抑制剂治疗能否改善新生儿结局？

宫缩抑制剂可在短期内延长孕周，为使用糖皮质激素、硫酸镁（做神经保护剂用）和孕妇转运争取时间。但是现无证据证明宫缩抑制治疗延长孕周对改善新生儿结局有直接的益处。

宫缩是早产最常见的前驱症状。故此，抑制宫缩是治疗性干预的首要重点。很多药物均可用来抑制宫缩，包括硫酸镁、钙离子通道阻滞剂、缩宫素受体拮抗剂、非甾体类抗炎药（NSAIDs）和β-肾上腺素受体激动剂（表1）。证据支持β-肾上腺素受体激动剂、钙离子通道阻滞剂或NSAIDs作为短期内抑制宫缩（至多48小时），以争取时间应用糖皮质激素的一线用药（见表1）。一项随机试验发现经皮的硝酸甘油在短期延长孕周方面存在潜在的作用，尤其是对妊娠小于28周的孕妇，但是其孕期副作用较为显著，尚需要更多数据证明其安全性和有效性。

表1 常用宫缩抑制剂

药物或种类	孕妇不良反应	胎儿或新生儿不良反应	禁忌症
钙离子通道阻滞剂	头晕、脸红、低血压；与硫酸镁合用时抑制心率、心肌收缩力和左室收缩压；肝转氨酶升高	未知	低血压依赖前负荷的心血管疾病，如主动脉瓣关闭不全
非甾体类抗炎药	恶心、胃食管返流、胃炎、呕吐；血小板功能异常，无合并潜在出血疾病的患者罕有临床意义	宫内动脉导管收缩、羊水过少、早产儿坏死性小肠结肠炎、新生儿动脉导管未闭	血小板功能异常或出血性疾病、肝功能异常、胃肠道溃疡性疾病、肾功能异常、哮喘（对阿司匹林超敏的女性）
β-肾上腺素受体激动剂	心动过速、低血压、震颤、心悸、气促、胸部不适感、肺水肿、低血钾、高血糖	胎儿心动过速	对心动过速敏感的心血管疾病、未控制的糖尿病
硫酸镁	脸红、出汗、恶心、减反射消失、呼吸抑制、心脏骤停；与CCB合用时抑制心率、心肌收缩力和左室收缩压；与CCB合用时出现神经肌肉阻滞	新生儿窒息	重症肌无力

*使用超过48小时的最大风险

数据存在冲突

以神经保护作用单独使用硫酸镁，当其剂量和持续时间与脐带血镁浓度对应相关时，并未发现其增加新生儿窒息的风险 (Johnson LH,Mapp DC, Rouse DJ, Spong CY, Mercer BM, Leveno KJ, et al. Association of cordblood magnesium concentration and neonatal resuscitation. Eunice KennedyShriver National Institute of Child Health and Human Development Maternal-FetalMedicine Units Network.J Pediatr 2011;DOI: 10.1016/j.jpeds.2011.09.016.).

来源：Hearne AE, Nagey DA. Therapeutic agents inpreterm labor: tocolytic agents. Clin Obstet Gynecol 2000;43:787–801.

硫酸镁用以抑制急性自发性早产时与用以延长孕周时存在相同的局限性。如果自发性早产时为保护胎儿神经系统正在使用硫酸镁且患者仍有早产风险，可以考虑加用不同的宫缩抑制剂。鉴于潜在的孕期并发症风险，β-肾上腺素受体激动剂和CCB与硫酸镁合用时应加以注意。妊娠32周前，吲哚美辛可以作为与硫酸镁合用的候选。一些回顾性病例对照研究和队列研究评估了短期吲哚美辛治疗后的新生儿结局，包括坏死性小肠结肠炎。关于治疗持续时间、治疗孕周、治疗与分娩间隔，这些研究的结果还存在争论。与其它宫缩抑制剂相比，使用吲哚美辛短期治疗自发性早产之前，应充分评估其利弊。

2011年，美国FDA因严重的孕妇副反应对特布他林用于治疗自发性早产提出警告。另有研究报道宫内β-肾上腺素受体激动剂的暴露可能导致后代有害的行为影响。这些数据建议特布他林作为宫缩抑制剂应仅限于住院病人的短期使用，或产前宫缩过频时紧急使用。

短期治疗后是否应继续使用宫缩抑制剂？

持续使用宫缩抑制剂对预防早产和改善新生儿结局无效，故不推荐。一项meta分析发现，对先兆早产患者，首次抑制宫缩治疗后，持续使用硫酸镁或其它安慰剂或β-肾上腺素受体激动剂在预防早产方面并无差异。同样地，持续使用β-肾上腺素受体激动剂亦不能延长孕周或预防早产，故不应作此目的用。FDA特别针对孕期持续口服特布他林提出警告。鉴于缺乏其有效性和潜在孕期风险的数据，FDA声明口服特布他林不应用于治疗早产。注射用特布他林只能在紧急的、充分监测的情况下使用，且使用不能超过48-72小时。与安慰剂相比，持续使用硝苯地平抑制宫缩并不能降低早产率或改善新生儿结局。阿托西班是唯一有研究证实持续使用时其延长孕周效果优于安慰剂的宫缩抑制剂，但美国尚无阿托西班。

自发性早产中抗生素是否有用？

宫内细菌感染是自发性早产一个重要的原因，尤其在妊娠32周前。有理论认为感染或炎症与宫缩有关。鉴于此，大量的随机临床试验评估了抗生素在自发性早产且胎膜完整的孕妇中延长孕周和降低新生儿患病率的作用。大多数并未发现应用抗生素有益。一项纳入了八个随机对照试验的meta分析比较了自发性早产孕妇使用抗生素和安慰剂的分娩结局，发现在延长孕周、预防早产分娩、新生儿呼吸窘迫综合征和新生儿败血症发生率方面，两组差异无显著统计学意义。因此，自发性早产且胎膜完整的孕妇不应使用抗生素来延长孕周和改善新生儿结局。另外，推荐未足月胎膜早破和B族链球菌感染的孕妇使用抗生素（ACOG PracticeBulletin No. 80；ACOG Committee Opinion No. 485）。

自发性早产中非药物治疗是否有用？

依据症状和体征评估早产分娩风险是不确切的。以前，如果有可疑早产的症状出现，医师会建议孕妇减少活动、多喝水以减少子宫活动。大多数专家支持待出现宫颈扩张或消退后再使用宫缩抑制剂。研究发现针对有早产高危因素而无症状的孕妇进行预防性治疗（宫缩抑制剂、卧床休息、水化、镇静）是无效的。虽然以前建议有早产症状的孕妇卧床休息、多喝水以预防早产，但现在发现这些措施是无效的，故不应常规进行推荐。另外也不能低估其潜在的害处，包括深静脉血栓、骨质脱钙和退化，以及一些负面效应，如失业。

多胎妊娠自发性早产的管理有何不同？

多胎妊娠时使用宫缩抑制剂抑制早产发生孕妇并发症（如肺水肿）的风险更高。另外，多胎妊娠时预防性使用宫缩抑制剂并不能降低早产风险或改善新生儿结局。证明多胎妊娠时产前糖皮质激素治疗有益的证据尚不充分。但是鉴于单胎妊娠使用糖皮质激素的益处明确，大多数专家仍建议多胎妊娠发生早产时使用糖皮质激素。同法推断多胎妊娠时硫酸镁可做胎儿神经保护剂使用。

推荐总结

下述推荐和结论基于良好的和一致的科学证据（A级证据）：

妊娠24-34周，或妊娠23周但在一周内可能分娩的孕妇，推荐单疗程的糖皮质激素治疗。
现有研究证据表明，妊娠32周前出生的的婴儿，产前应用硫酸镁降低脑瘫的风险及严重程度。选择使用硫酸镁作为胎儿神经系统保护剂的医院应制定出统一且详细的指南，明确纳入标准、用药方案、联合使用宫缩抑制剂及母胎监测方案等。
证据支持β-肾上腺素受体激动剂、钙离子通道阻滞剂或NSAIDs作为短期内抑制宫缩（维持48小时）以争取时间应用糖皮质激素的一线用药。
持续使用宫缩抑制剂对预防早产和改善新生儿结局无效，故不推荐。
自发性早产且胎膜完整的孕妇不应使用抗生素来延长孕周和改善新生儿结局。