陆林教授：双相障碍的诊治新进展

第十八届北方精神医学论坛于2016年8月12日至14日在吉林省长春市召开，陆林教授做了《双相障碍诊治新进展》的精彩报告。陆教授主要从诊断要点、治疗进展、生物节律紊乱和情感障碍三个方面的最新研究对双相障碍进行了介绍。 

诊断要点

1、DSM-5中双相障碍的变化

2、双相障碍的临床亚型

双相障碍临床亚型从字面上看较为简单：只要患者出现精神病性症状，就属于Ⅰ型；如果没有躁狂发作只有轻躁狂，就属于Ⅱ型。如果抑郁发作和躁狂发作均不明显，但有明显的心境恶劣，就属于环形心境障碍。如果有躯体疾病，一般属于躯体疾病导致的双相障碍；如果有药物滥用、酒精依赖或服用兴奋剂，属于药物导致的双相障碍。

双相障碍的治疗

1、治疗原则

双相障碍需要长期治疗，其中急性期的治疗目标为控制症状，缩短病程，预防复燃或恶化；治疗时间为6-8周。巩固期的治疗目标为防止症状复燃，促使社会功能恢复；抑郁发作需要持续治疗4-6个月，躁狂发作需要治疗2-3个月。维持期的目标是防止复发，维持良好社会功能，提高患者生活质量。维持治疗需要2-3年，否则患者极易复发，同时在治疗过程中尽量争取家属的配合。

2、治疗药物

心境稳定剂中，锂盐、丙戊酸钠、卡马西平均对躁狂有效。丙戊酸钠和卡马西平对混合型有效，锂盐和丙戊酸钠对于抑郁有效。

第二代抗精神病药中，利培酮、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮、阿立哌唑常用于治疗双相障碍。其中奥氮平效果较好，除了对于双相Ⅱ型疗效不确切，对于躁狂、混合型、双相Ⅰ型和维持治疗均有较好的效果。利培酮也常用于治疗双相障碍，但对于抑郁症状疗效欠佳且副作用相对较大。双相障碍患者治疗依从性较差，选用副作用较小的药物有利于提高治疗依从性，同时有利于患者维持日常生活，在维持治疗中如果选用抗精神病药物，首先应考虑阿立哌唑和奥氮平。

个别医生在治疗双相障碍的时候存在这样的现象：如果一种药物疗效明显，就长期不变更治疗方案，这样的做法不利于患者康复。治疗过程中要坚持对患者症状进行评估，在不同时期选用最适当的药物。

3、指南&推荐

2013年CANMAT/ISBD指南推荐奥氮平为治疗双相障碍的一线药物。双相躁狂期，奥氮平单用联用均可作为一线药物。双相Ⅰ型抑郁急性期，奥氮平联用SSRI可作为一线药物。第二代抗精神病药都属于妊娠用药C类推荐，奥氮平是唯一一种在哺乳期L2级推荐的药物。

2014年NICE双相指南中，推荐锂盐作为一线药物，若治疗失败则：双相躁狂或轻躁狂单用奥氮平；抑郁选用奥氮平 氟西汀；维持期单用奥氮平。妊娠期禁用心境稳定剂，如需用药则应慎用拉莫三嗪，同时频繁检测血药浓度。

2016年BAP循证指南推荐急性躁狂发作口服多巴胺拮抗剂如氟哌啶醇、奥氮平、利培酮、喹硫平。急性抑郁发作考虑喹硫平、齐拉西酮、奥氮平、氟西汀 奥氮平。长期的药物选择顺序为锂盐＞丙戊酸钠＞奥氮平＞拉莫三嗪＞喹硫平＞卡马西平。而对于儿童和青少年躁狂，阿立哌唑、奥氮平、喹硫平和利培酮是推荐药物。

发表于柳叶刀的一篇Meta分析比较了13种药物治疗急性躁狂的疗效和患者的接受程度。接受程度排名前三位的药物依次是奥氮平、利培酮和喹硫平；在疗效方面排名前三位的依次是氟哌啶醇、利培酮和奥氮平。 

双相障碍与生物节律紊乱

1、生物节律紊乱与双相障碍

发表于柳叶刀的一篇文章指出，睡眠节律紊乱是双相障碍发病的一个重要危险因素，可能导致双相障碍复发。睡眠节律紊乱对双相障碍患者的情绪调节、认知功能、身心健康有不利影响。因此，调节患者的睡眠和昼夜节律对双相障碍的治疗至关重要。

发表于Molecular Psychiatry的一篇文章指出，生理节律紊乱和多巴胺能神经元活性异常极有可能导致双相障碍的病理生理改变。CLOCK基因突变小鼠在白天可出现腹侧被盖区多巴胺能神经元活性、酪氨酸羟化酶以及多巴胺水平的异常增高，继而导致躁狂样行为改变。匹兹堡大学的研究发现抑制酪氨酸羟化酶活性可逆转CLOCK突变导致的躁狂行为。节律基因CLOCK参与了双相障碍躁狂行为的调控。

发表于PNAS的一篇在重度双相障碍患者中进行的多中心研究显示，双相障碍患者中存在一个能够稳定遗传的12号染色体突变位点，而这一突变位点包含了多个调控生理节律的基因，从基因水平上解释了节律紊乱与双相障碍之间存在潜在关联。睡眠-觉醒节律以及其他生理节律异常是双相障碍患者的核心特征，而且这种节律异常在疾病发作时常常持续较长时间。

发表于Clinical Psychiatry的一篇文章研究了节律紊乱和双相症状的关系，发现躁狂症状的发生与昼夜节律变化的减弱有关，节律紊乱是双相障碍的一个标志。此研究提示生物节律紊乱与情绪状态相关，特别是躁狂状态。

另一篇发表于PNAS的研究指出昼夜节律紊乱是重性抑郁障碍患者的主要临床表现之一，昼夜节律紊乱和抑郁障碍之间联系密切。但无法根据节律变化预测基因表达趋势。

发表于Neuroscience & Biobehavioral Reviews的综述认为，黑视蛋白（维持稳定睡眠结构的生理基础）基因的改变与季节性情感障碍（SAD）的发生以及睡眠-觉醒周期的改变有关。

美国霍华德修斯医学研究所的研究提示早醒的出现可能与生物钟基因的异常有关，由于早醒引起的睡眠不足可能与季节性情感障碍的产生有关。

美国俄亥俄州立大学通过对仓鼠研究发现光照暴露时间缩短会诱导其产生抑郁样行为和焦虑行为。日光照射量的显著下降导致松果体持续分泌褪黑素，进而引起生理节律与外界环境的去同步化，引发季节性情感障碍的发生。

综上所述，生物节律紊乱与情感障碍之间存在交互作用，其调节机制较为复杂，涉及多个系统，包括神经发生与神经递质系统、内分泌系统、免疫系统和代谢系统。

2、基于生物节律理论的“时间治疗学”

时间治疗学是指将昼夜节律或其他生物节律应用于临床治疗中。时间治疗学被广泛应用于医学的各个领域，包括抑郁障碍、双相障碍、季节性情感障碍等精神障碍的治疗。通过调节昼夜节律可以促进各种精神障碍患者更好的恢复，从而改善日常生活与社交功能。

意大利圣拉斐尔医院大学对143名患者进行了为期两周的时间治疗（睡眠剥夺和光照疗法）联合锂盐治疗，发现该方法能够迅速激发抗抑郁效应并且降低患者的自杀率。

美国佛蒙特大学的研究人员比较了光照疗法和认知行为疗法治疗季节性情感障碍的效果，发现二者对季节性情感障碍均有显著疗效，且疗效相仿。

陆林教授认为时间治疗学应用前景广阔，可以尝试用于科研和临床治疗，经验表明该疗法对季节性情感障碍疗效显著，对春夏躁狂、冬季抑郁的患者尤为有效。

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