CLARA 方案用于复发/难治急性髓系白血病老年患者的挽救治疗

德国的 Middeke 教授近期在 Leukemia 上报道了在复发/难治急性髓系白血病（AML）患者中应用 CLARA 方案挽救治疗桥接早期 HSCT 的结果（BRIDGE 研究）。

这项多中心 II 期临床试验自 2012 年 5 月至 2013 年 6 月共入组符合条件的复发/难治 AML 患者共 84 例，中位年龄 61 岁，其中 42 例大于 60 岁。复发 AML 患者 43 例，难治 AML 患者 41 例。ELN 危险分级：低危组 16 例，中危-I 组 32 例，中危-II 组 15 例，高危组 20 例。

所有患者均接受至少 1 疗程 CLARA 方案挽救治疗

具体治疗方案

克拉曲滨 30 mg/m2, d1~d5

阿糖胞苷 1 g/m2，d1~d5

部分患者因寻找供体等原因接受第 2 疗程 CLARA 巩固治疗（原剂量，d1~d4）。治疗无效、预处理前以及第 2 疗程 CLARA 方案前复发的患者被剔除试验。

共 56 例患者接受了造血干细胞移植，自 CLARA 方案挽救治疗到接受 HSCT 的中位时间为 34 天。接受 HLA 全相合造血干细胞共 40 例，预处理方案包括克拉曲滨（4 × 30 mg/m²，-6d～ -3d）及马法兰（140 mg/m²，-2d）。接受 HLA 不全相合造血干细胞共 16 例，预处理方案还包括 ATG（1 mg/kg，-4d ，1.5 mg/kg，-3d ～-2d）。

CLARA 方案化疗第 15 天后，总体反应率为 79%，26 例患者达 CR。接受 HSCT 患者中位随访 25 个月，所有患者 2 年 OS 为 43%。年轻患者（小于 55 岁）OS 较好，不同疾病状态、ELN 危险分级、有无 FLT3-ITD、NPM1 突变对 OS 无显著影响。

HSCT 后获得完全缓解（包括 CR、CRi、CRchim）的 50 例患者的 2 年 DFS 为 52%，2 年累积复发率为 26%，非复发死亡率为 23%。不同供体类型、CR 类型以及化疗后第 15 天骨髓情况的患者 DFS 无显著差异。接受 CLARA 方案化疗及 HSCT 治疗患者的 OS 及 DFS 情况见图 1。

图 1 a 患者整体 OS 及 95%CI；b 复发及难治患者的 OS；c 根据 ELN 危险分级后不同组的 OS 情况；d 接受 HSCT 患者整体的 OS 及 95%；e 造血干细胞不同来源的 HSCT 患者的 DFS 情况；f HSCT 后不同 CR 类型的患者的 DFS 情况 

多因素分析表明年龄以及 CLARA 治疗后第 15 天仍无反应对 OS 有显著负面影响。BRIDGE 试验中复发 AML 患者与既往多中心报道数据对比，OS 有改善趋势。HSCT 后 100 天内共有 50% 患者发生 II-IV 度 GVHD，其中 III-IV 度占 23%。1 年内 58% 患者发生慢性 GVHD，程度大多较轻。

克拉曲滨治疗的常见不良反应为肝脏毒性、轻度的手足综合征以及肾脏毒性。仅 1 例患者疑似肝静脉闭塞，1 例患者接受透析治疗。

总之，克拉曲滨用于 AML 患者的挽救治疗已有多方成功尝试，BIRDGE 研究表明通过 CLARA 方案减少肿瘤负荷后桥接早期 HSCT，能改善复发/难治 AML 患者预后。在复发/难治患者中进行 HSCT 的最佳时机（早期 ： 获 CR 后），有待更多临床试验的开展。

编辑：张跃奇