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摘要 上世纪七十年代人们意识到有一种特殊类型的肝炎。这种肝炎起病隐匿，后果却很严重，55%—85%以上的病人都会进入慢性期，慢性期患者诱发肝硬化的几率可达10%-30%，其中部分会发展为肝癌。这种神秘的肝炎，经输血,不洁医疗器械,性行为，创伤或者母婴等体液途径传播。因为病原体未能准确鉴别，曾被称为“体液传播性非甲非乙型肝炎”，因其起病缓慢，早期症状不明显，难以早期诊断，发现时往往已经病入膏肓，所以又被称之为“沉默杀手”。 现代医学完胜“沉默杀手” ——攻克丙肝是治疗病毒性疾病的新里程碑 搞清楚这一类型的肝炎本质的来龙去脉至今也不过二十多年。那是1989年，美国人Choo等才从受感染的黑猩猩血标本建立的cDNA文库中找到了与本病患者血清起阳性反应的克隆，正式命名为丙型肝炎病毒(Hepatetis C Virus HCV)简称丙肝病毒。直到1994年中国始将丙肝列为法定传染病、血液制品必须实施丙肝病毒检测，并将1993年以前接受过血液制品的案例列入丙肝感染高危人群。当时在三十个省市做了流行病学抽样调查，估计国人的HCV抗体阳性率在3.2%左右，按这个比例推算，全国丙肝抗体阳性人群有可能高达四千万（其中有些是曾经感染），每年的新报告丙肝病例也呈上升趋势，近几年均超过20万例，这或许与检测手段进步也有关系。而在世界范围内，丙肝感染案例更是有1亿5千万，甚至有文献估计高达1亿8千5百万，这个基数巨大的丙肝感染人群是肝癌和肝硬化的后备军，每年有大约70万人死于丙肝相关疾病。像其他病毒性疾病一样，当时丙肝的治疗也十分棘手。 根据病毒序列分析比较，丙型肝炎病毒HCV是单链RNA病毒，属于黄病毒家族，共有6个基因型，即GT1,2,3,4,5,6, 基因型之下还分为50多个亚型。很糟糕的一点是至今没有针对丙肝有效的疫苗。随着免疫学的进展，一种叫做干扰素的免疫活性分子进入丙肝的临床治疗。但是抗病毒疗效也只是强差人意，副作用很大，转阴率不高，而且对晚期病人无效。用干扰素治疗的治愈率仅有15%左右，以后干扰素与核苷类抗病毒药物利巴韦林（三氮唑核苷 Ribavirin 俗称病毒唑）联合用药使疗效有了提高，但治愈率也仅有40%左右(其中HCV-1a的疗效较好，可达70%)，而且干扰素治疗的严重副作用使很多病人难以耐受。这种可怕的传染性疾病不仅给患者带来极大痛苦，也是社会和医疗保障系统的沉重负担。 谁能料到，近几年来分子生物学，免疫学和药理学取得了如此令人难以置信的飞速进展，这个无解的丙肝死局在最近的短短几年内有了近乎完满的解决！ 关键性的突破发生在2011年，随着丙型肝炎病毒的NS3/4A蛋白酶抑制剂、NS5A抑制剂和NS5B聚合酶抑制剂的开发，使得消除丙肝病毒，治愈丙肝成为可能，这些被抑制的酶系统是丙肝病毒的生活周期中所必须的，也就成为了药物设计中所针对的靶点。这些药物通过不同的机制抑制病毒的酶系统，使疗效大幅度提高。其中代表性的有吉利德于2011年斥资110亿美金收购Pharmasset公司所获的资产中的主要活性药物Sovaldi及其衍生出的Harvoni。这类药物被统称为直接抗病毒药物（DAAs）。最初，用这类药物治疗丙肝，尚需要排查病毒的分型。最近的广谱抗丙肝鸡尾酒治疗是丙肝治疗成功的真正的里程碑，无须再对患者感染的病毒进行分型，所有的类型都可以治好，不仅大大简化了治疗过程，而且也可以用于晚期甚至肝硬化的病例。治癒率高达95%-—99%。副作用也降至病人可以耐受的程度。 至此我们才可以说，就治疗手段而言,人类已经真正攻克了丙肝，“沉默杀手”不再可怕！ 由于这个市场的广大，各跨国制药公司在丙肝的药物研究方面都投入了巨额的资金和科研力量，包括制药巨头吉利德，艾伯维，强生，默克，罗氏等等。其中，先后推出各自新一代全口服丙肝鸡尾酒的两大巨头吉利德（Gilead）与艾伯维（AbbVie）之间的竞争最为激烈。从目前局势来看，艾伯维处于下风。虽然近期有数据显示，吉利德丙肝处方容量增速正在放缓，但该公司仍继续控制着大约90%的市场份额。其原因在于吉利德开发的首个泛基因型丙肝鸡尾酒毫无悬念地拿到了FDA的突破性药物资格，比常规审核时间提前4个月，于2016年6月28日获准上市，该鸡尾酒疗法旨在治疗全部6种基因型丙肝，与吉利德之前的丙肝资产（Sovaldi和Harvoni）形成完美互补。这3种药物，几乎将所有丙肝类型一网打尽。为了保住市场份额，艾伯维开展了一项IIIb期临床科研项目，在不同类别和阶段的丙肝群体中努力攻坚，力图在“缝隙市场”实现突破。近日，该公司的努力也有了回报，在60例伴有代偿性肝硬化的初治或者干扰素 利巴韦林治疗失败的基因型1b丙肝成人患者的研究中，全部患者（100%，n=60/60）均实现了病毒学治愈。 上文提到的吉利德在2016年6月底刚刚通过FDA批准上市的上述两种药物的鸡尾酒配方,商品名字为Epclusa，每片含有Sofosbuvir400毫克和Velpatasvir100毫克，其中，Sofosbuvir（索非布韦，即Sovaldi）是一种核苷类似物聚合酶抑制剂，Velpatasvir则是一种泛基因型NS5A抑制剂。治疗只需每日口服一片，非常简便，通常一疗程为12周。Epclusa用于丙肝治疗不仅通过了FDA的批准，欧洲药品管理局（EMA）也予以放行。这就使得Epclusa治疗成为全球首个也是唯一一个全口服、泛基因型、单一片剂的丙肝治疗方案，用于治疗成人所有基因型的慢性丙型肝炎病毒感染，包括伴有代偿性和失代偿性肝硬化患者群体。对于患有中度至重度肝硬化（失代偿期肝硬化）的患者，Epclusa需和利巴韦林联合使用。 在获FDA批准之前吉利德所进行的3个共有1558位无肝硬化或者代偿期肝硬化（轻度肝硬化）患者参与的3期临床试验中，受试者连续12周每天口服一片Epclusa，治愈率达到95%——99％。在一个失代偿期肝硬化患者参与的试验中，87名受试者采用Epclusa和利巴韦林复方治疗12周，治愈率达94%。患者对Epclusa的耐受良好，最常见的副作用有头痛，疲劳和恶心。 吉利德公布的每片Epclusa的首发价格接近900美元，1疗程12周的价格为74760美元。由于目前该药尚未在中国上市。中国的丙肝患者用上来自可靠的正常途径的Epclusa 尚需时日。 人类对病毒性疾病的抗争，从疫苗预防到通过治疗使病程逆转已经经历了200多年的漫长岁月，虽然还有很多问题亟待解决，但随着对艾滋和丙肝的治疗相继取得重大进展，这个领域的发展前景很乐观。 （文/周晓霞，原文链接：http://blog.sina.com.cn/s/blog_6523d9d70102wiua.html）
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