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食管癌是最常见的恶性肿瘤之一，占肿瘤相关死亡原因第4位。我国食管癌新发病例约占世界的49.0%，其中绝大多数可手术食管癌接受的初始治疗以手术为主，但是单纯手术治疗效果差，其5年生存率不超过20.0%，术后局部复发率仍高达41.5%～49.0%。术后放疗单独应用或联合化疗可提高局部区域控制率，理论上可改善患者总生存期（OS），因此被广泛应用于食管癌术后辅助治疗及临床研究。 一、食管癌术后单纯放疗 1.术后单纯放疗和单纯手术：早年非对照或回顾性研究结果指出，食管癌术后放疗可改善患者长期生存，因此，关于食管癌术后放疗对比单纯手术的随机分组研究相继开展。Teniere 等将221例接受根治术的胸中、下段食管鳞癌（ESCC）患者随机分组，术后放疗组接受45～55Gy的剂量，结果显示,术后放疗可显著提高患者局控率，但未能提高OS。Fok等对130例食管癌术后患者的分析显示，术后放疗较单纯手术可降低术后局部复发率（15.0%和 31.0%，P＞0.05），但术后放疗组生存率却显著低于单纯手术组[中位生存期（MST）：8.7个月和15.2个月，P＜0.05）]，这可能与该研究中放疗采用每次3.5Gy，3次/周的大分割放疗方案从而导致出现较多放疗相关死亡有关。Zieren等对68例Ⅱ～Ⅳ期行根治术的胸段食管鳞癌（TE-SCC）患者的研究表明，术后放疗较单纯手术未能提高患者OS及无病生存（DFS），且显著增加了吻合口狭窄发生率，因此，不推荐对根治术后的TE-SCC患者行单纯术后放疗。梅泽如等对165例食管中、下段癌术后患者的研究显示，术后放疗组生存获益不显著（5年生存率：54.1%和43.3%，P＞0.05），但锁骨上复发显著降低。Xiao 等对495例根治术后的TE-SCC患者随机分组，术后放疗组接受50～60Gy，每次2Gy，结果显示，术后放疗仍未能带来生存获益（5年生存率 ：41.3%和31.7%，P＞0.05）；然而，亚组分析显示术后放疗可显著改善Ⅲ期患者（5年生存率：35.1%和13.1%，P＜0.01）和淋巴结阳性患者生存（5年生存率：31.3% 和15.6%，P＜0.05）；同时研究表明，术后放疗显著降低锁骨上及颈部复发（P＜0.01）、胸腔内复发（P＜0.05）及吻合口复发（P＜0.01），但是不能降低腹腔复发（P＞0.05）及血行转移（P＞0.05）。因此，以上5个随机分组研究结果整体显示，术后放疗较单纯手术可明显提高局部区域控制率，显著降低锁骨上、胸腔内及吻合口的复发，而对整体生存率无明显影响；Ⅲ期和淋巴结阳性患者有可能从术后辅助放疗中获益。 基于以上随机分组研究相关的Meta分析显示，术后辅助放疗组患者1年的死亡风险与单纯手术比较差异无统计学意义（RR＝1.23，95% CI0.95，1.59，P＞0.05）。陆进成等的Meta分析显示，食管癌根治术后预防性放疗的生存获益仍不明确（OR=1.26，95% CI 0.68，2.3），但对淋巴结阳性患者行预防性放射治疗可提高5年生存率（OR= 2.20，95% CI 1.33，3.63）。 为进一步明确食管癌术后辅助放疗价值并筛选可能的获益人群，其后又开展了一系列大规模回顾性分析。Xiao等对549例根治术后TE-SCC患者的分析结果显示，转移淋巴结数目为影响预后的重要因素（P＜0.01）；术后放疗可显著改善淋巴结阳性患者OS，其5年生存率较单纯手术组为34.1%和17.6%（P＜0.05）；无论术后淋巴结阳性与否，术后放疗均可显著降低患者胸腔内复发及锁骨上淋巴结转移率（P＜0.05），而对腹腔内复发及血行转移无显著影响（P＞0.05）。Chen等回顾分析了1993年1月至2007年3月间接受扩大切除术+三野淋巴结清扫术的1715例E-SCC患者，辅助放疗于术后3～4周开始，放疗剂量为50Gy，25次完成。结果显示，术后放疗可显著改善淋巴结阳性、转移淋巴结≥3个、T4或Ⅲ/Ⅳ期患者OS（P＜0.05），而对无不良预后因素患者无生存获益。为进一步明确阳性淋巴结数目、位置及术后放疗对淋巴结阳性TE-SCC患者生存的影响，Chen等从这1715例患者中筛选出病理确诊淋巴结阳性患者共945例进行分析，结果显示，与单纯手术比较，术后放疗可显著改善淋巴结阳性TE-SCC总生存（5年生存率， 38.0%和29.6%；MST 38.7个月和25.6个月，P＜0.01），尤其是阳性淋巴结≥3个、有锁骨上或上纵隔淋巴结转移的患者获益更显著；同时研究结果表明，术后放疗显著降低颈部及上、中纵隔区域复发率达50.0%以上（P＜0.01），失败模式以血行转移为主（23.7%）。2010年一项基于SEER数据库的回顾性分析结果表明，无论对食管鳞癌或腺癌，术后放疗均可显著提高Ⅲ期（T3N1或T4N01）患者OS及疾病特异生存（DSS），而ⅡA期（T3N0）或ⅡB期（T1～2N1）患者未能从术后放疗中获益；多因素分析结果显示，术后放疗为预后良好最重要的预测因素（HR=0.70，95% CI ：0.59，0.83，P＜0.01）。Xu等对2001年至2009年共725例行R0切除、术后分期为T1～4N1～3M0的ESCC患者的研究结果表明，Ⅲ期（T1～2N2M0，T3N1～2M0，T4N1～3M0）患者可从术后放疗中显著获益（3年生存率： 44.9% 和33.7%；MST 29个月和21个月，P＜0.01），而ⅡB期（T1～2N1M0）患者无显著获益。综合以上5项大型回顾性分析认为，术后放疗可显著改善淋巴结阳性、Ⅲ期食管癌患者OS，而对Ⅱ期患者无显著影响；辅助放疗的加入使得局控率显著提高，可显著降低锁骨上及上、中纵隔区域复发率；术后单纯放疗失败模式以血行转移多见。 2.术后单纯放疗和术后单纯化疗：日本早年的一项随机研究将258例根治术后食管癌患者分至术后单纯放疗组和术后单纯化疗组，结果显示，两组患者总生存无显著差异（3年OS 51.0%和52.0%，P＜0.05），但是化疗组3～4级白细胞降低及肾功能损伤发生率显著增加（P＜0.05）。 3.术后单纯放疗和术前单纯放疗：Fok等对1968～1981年行根治性食管癌手术的患者进行了术前放疗及术后放疗的随机对照研究，术前组放疗剂量24～53Gy，术后组放疗剂量45～53Gy。结果显示，两组患者中位生存时间均为11个月，差异无统计学意义，但术前放疗组并发症更多。Wojcieszynski等对美国SEER数据库1988～2007年间1881例术前放疗和 901例术后放疗的大规模回顾性分析显示，术前放疗与术后放疗比较，显著提高了患者的5年肿瘤专项生存（41.0% 和31.0%，P<0.01）和OS（33.0%和23.0%，P<0.01），两组心肺不良反应导致的死亡率比较，差异无统计学意义（HR= 0.70，95% CI ：0.46，1.08，P＞0.05），提示应更多开展食管癌术前放疗的研究。 二、食管癌术后同步放化疗 放疗属于局部治疗措施，并不能减少潜在转移及治疗照射野外的亚临床病灶，所以食管癌术后患者接受辅助放疗后的远处转移率仍高达23.7%，因此在术后放疗的基础上可能需要辅助化疗以进一步降低复发率并改善生存。术后同步放化疗理论上能最大程度降低局部复发率及血行转移率，从而给患者带来最大生存获益，因而近年来逐渐成为研究热点。 1.术后同步放化放疗和单纯手术：Mukaida等对局部晚期食管癌术后患者回顾性分析结果显示，术后放化疗组较单纯手术组的5年生存率明显提高（25.2%和15.8%），且复发率降低约20.0%，但因病例数较少，差异未达统计学意义。有4项回顾性研究于术后同步放化疗组采用5Fu+DDP为基础的联合化疗方案，大多结论提示对于淋巴结阳性的食管癌患者，术后同步放化疗较单纯手术有生存获益。曹秀峰等对151例局部晚期TESCC术后患者的随机对照研究显示，术后放化疗组局部复发和远处转移率均低于单纯手术组；术后放化疗组的中位生存时间显著提高（53.5个月和37个月），术后3、5和10年生存率均优于单纯手术组（P<0.05）。Lu等的随机对照研究结果表明，与单纯手术比较，术后同步放化疗组患者的3、5年和10年生存均得到显著改善，且其3、5年和10年无复发生存率显著提高。因此，术后同步放化疗较单纯手术可降低局部晚期食管癌患者的复发率并改善其长期生存，术后淋巴结阳性患者可能获益更显著。 2.术后同步放化疗和术后单纯放疗：Mukaida等研究显示，术后同步放化疗较术后单纯放疗提高了局部晚期食管癌患者的5年生存率（25.2%和18.9%），但因病例数太少而未达到显著统计学差异。Saito等及Liu等的非随机对照研究结果均表明术后同步放化疗较术后单纯放疗可显著改善局部晚期TE-SCC患者生存（P<0.05）。陈俊强等对淋巴结阳性TE-SCC术后患者进行的回顾性分析结果显示术后同步放化疗组和术后放疗组3年、5年总生存率分别为65.7%和52.8%（P<0.01）、47.4%和38.6%（P<0.05）；且术后同步放化疗组总复发率及远处转移率均显著降低（P<0.05），表明术后同步放化疗较术后单纯放疗能显著提高淋巴结阳性的TE-SCC患者总生存率，降低其总复发率和远处转移率。因此，对于局部晚期或淋巴结阳性食管癌患者，术后同步放化疗较术后单纯放疗可显著提高其生存率。但以上结论基于非随机对照研究或回顾性研究，其有效性仍有待于大规模前瞻性随机分组研究进行验证。 3.术后同步放化疗 和术后单纯化疗：关于食管癌术后同步放化疗对比术后单纯化疗的研究仅有一组，该研究将1991～2000年45例根治术后的TESCC患者随机分为术后同步放化疗组及术后单纯化疗组，结果显示，两组的总生存比较，差异无统计学意义，对淋巴结阳性患者的分层分析亦显示，两组的1年、3年及5年生存率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。 4.术后同步放化疗和术前同步放化疗：Lu等的前瞻性随机分组研究表明，术前与术后同步放化疗相比OS差异无统计学意义（5年生存率：43.5%和 42.3%，P>0.05），提示术后同步放化疗有可能获得与术前同步放化疗相似的疗效。Hong等对SEER数据库1995年至2002年间手术切除的T3-T4或N+食管癌进行分析，其中包括126例术前放化疗患者和40例术后放化疗患者，结果两组MST分别为37个月和17个月（P＞0.05），经风险因素调整后P<0.05，说明术前放化疗具有一定的优势。 食管癌术后同步放化疗较单纯手术或术后单纯放疗可显著提高局部晚期食管癌或淋巴结阳性患者的长期生存率，但是术前放化疗可能疗效更好，此结论仍有待于大规模随机分组研究证实。 三、食管癌术后放疗相关问题 尽管目前相关研究结果提示，食管癌术后放疗或术后同步放化疗有可能显著改善局部晚期，尤其是淋巴结阳性患者的OS，但仍有待于进一步大规模随机分组研究予以验证。目前，对最佳放疗方案及联合化疗方案尚无统一定论。 1.放疗方案相关问题：既往食管癌术后放疗的研究多采用两维放疗技术，而目前三维适形和调强放疗已成为食管癌放疗的主流技术。术后放疗总剂量多选择50～54Gy，分次剂量1.8Gy～2.0Gy。放疗靶区主要为术后瘤床及高危淋巴引流区。Li等研究显示，胸段食管癌术后不同区域淋巴结转移率由高到低顺序为上纵隔（73.8%）、锁骨上（43.7%），中纵隔（39.7%）、腹腔（13.5%）及下纵隔（1.6%）。Nakagawa等对行根治术+三野淋巴结清扫术后的TE-SCC患者分析结果显示，颈部、纵隔、腹部及吻合口复发所占比例分别为28.6%、62.9%、17.1%和2.9%。有研究表明，术后放疗可显著降低锁骨上及上、中纵隔区域复发率，因此，放疗靶区常规需包括锁骨上及上、中纵隔。因解剖位置关系，下纵隔及腹腔淋巴结清扫常较为彻底，术后放疗很难进一步显著改善仅有此区域淋巴结阳性患者的总生存（5年生存率：52.9%和45.5%，P＞0.05），因此，术后放疗靶区是否需要包括下纵隔及腹腔淋巴引流区仍有待于进一步研究。食管癌术后吻合口复发率不超过10.0%，吻合口处是否应行术后放疗有待于进一步研究加以证实。 2.术后同步放化疗中化疗方案相关问题：目前食管癌术后同步放化疗中化疗方案不统一。既往研究多选择顺铂和氟尿嘧啶，其应用于食管癌术前同步化放疗的病理完全缓解率可高达50.0%左右。到目前为止，尚无大规模临床资料证明包含其他药物的方案比含5Fu+DDP的方案更为安全有效，但近年来临床研究认为，奈达铂较顺铂的肾毒性和胃肠道毒性更低，单药治疗食管癌的有效率可达51.7%；紫杉醇也逐步应用于食管癌同步放化疗中，其中近期CROSS随机分组研究显示，含紫杉醇的每周化疗方案联合同步放疗能够显著提高R0切除率，延长中位生存时间，使5年生存率的绝对值提高13.0%，肯定了紫杉醇在食管癌同步放化疗中的价值，其应用于术后同步放化疗中的疗效及安全性值得进一步评估。 四、小结 目前我国可手术食管癌患者初始治疗方式仍以手术治疗为主，最佳的术后治疗模式仍不明确。目前研究结果表明，术后放疗或术后同步放化疗可显著改善局部晚期，尤其是淋巴结阳性患者的总生存；其疗效、最佳放疗方案及化疗方案但仍有待于进一步大规模随机分组研究予以验证。 参考文献 略 本文引自：临床外科杂志，2016,24（7）（中国医师协会胸外科医师分会2016年会专辑） 作者：康静静 惠周光 中国医学科学院肿瘤医院放疗科 |
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