|
对于身在制药行业的我们，最近一定被“一致性评价”这个关键词刷屏了。这是继去年的“722惨案”——“临床试验数据自查核查”之后，国内制药行业内爆出的另一颗炸弹。我国是公认的医药制造和消费大国，但一直以来，我国的药品质量良莠不齐，相关政策和法律法规也亟待完善。此次“一致性评价”工作的开展，相信会是我国医药产业的一次具有历史意义的重大事件。 那么，“一致性评价”究竟要评价什么？有哪些具体的工作要做？发达国家有哪些先进经验？笔者整理了近期几次重要会议和CFDA的培训资料，在这里通俗易懂的谈一下。 1. 政策解读：2016年3月5日发布的《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》，算是真正揭开了此次仿制药一致性评价的大幕。其实，早在2012年1月20号发布的《国务院关于印发国家药品安全“十二五”规划的通知》中，就已经对仿制药一致性评价工作提出了要求。注意，以上两个文件的签发单位并不是CFDA，而是国务院，足见国家层面对药品质量的重视程度。最近，CFDA又陆续发布了若干份指导原则，主要包括对审批制度、体外溶出实验、参比制剂、仪器校验、人体生物学等效性（BE）、BE豁免原则等做出的进一步规范指导。这一系列文件再配合CFDA最近严抓的“数据完整性核查”，共同对我国仿制药质量提出了空前严格的评价要求。 此次一致性评价除了广受关注、要求严格之外，在时间上也非常紧迫。CFDA规定，国家基药（2012年版）中2007年10月1日前批准上市的化学药品仿制药的口服固体制剂，应在2018年底前完成一致性评价；并且自首家品种评价完成后，其他家相同品种应在3年内完成；逾期未完成的，均不予再注册。据此粗略统计，理论上到2018年底将有共计289个品种的19715个批文进行评价和审查，共涉及2028个企业。相信经过这次大浪淘沙后，我国仿制药水平将达到新的高度，这也可以看作是一次淘汰落后产能的资源供给侧改革。至于结果如何，我们拭目以待。 2. 仿制药vs原研药：仿制药是原研药的仿制品，其目标是替代原研药，用以降低消费者和政府在处方药上的医疗支出。现在，全球仿制药市场规模约为4500亿美元，在2016-2019年间，又会有超过1000亿美元的品牌药专利到期从而面临仿制药的竞争。在欧洲和美国，仿制药已达到很高的市场渗透率，分别接近60%和80%。 按照FDA的要求，能够获得批准的仿制药必须满足以下条件：（1）和被仿制产品含有相同的活性成分，但非活性成分（辅料）可以不同；（2）和被仿制产品的适应症、剂型、规格、给药途径完全一致；（3）生物等效；（4）质量符合相同的要求；（5）生产必须在GMP标准下严格执行。对比FDA对于仿制药与原研药的申报材料要求（下图），可以直观的看出仿制药在开发时间和成本上相比原研药都存在巨大优势。同时，由于门槛相对较低，仿制药往往面临更激烈的市场竞争。但最重要的，仿制药想要做到与原研药等效，必须面对的问题就是通过“一致性评价”。 3. 一致性评价的概念：“一致性”，从专业角度来讲，就是仿制药与原研药（或“参比制剂”）的治疗等效（therapeutically equivalent）。“治疗等效”又包含了两层含义。一是药学等同（pharmaceutically equivalent），另一个是生物等效（bioequivalent），如下图所示。 “药学等同”中提出的“剂型相同、规格相同”等几点要求并不难理解。但在2007年以前，由于我国制药行业长期缺少规范和监管，不少仿制药品都通过改剂型、改规格后进行申报，一时间批文泛滥成灾。而现在这些仿制药想要通过一致性评价，就面临着没有原研药做“参比制剂”的尴尬境地。根据“参比制剂”遴选规则，应优先选择原研药品、国际公认的同种药品或选择欧盟、美国、日本上市并被列为参比制剂的药品。对于找不到且无法确定参比制剂的，则必须开展临床有效性试验。所以，对于不符合“药学等同”的仿制药，终将面对被淘汰的巨大风险，不难推测，大量此类批文会被企业直接放弃。 4. 技术要点如下图，一致性评价的流程主要包括以下四个阶段。 4.1 CMCCMC（Chemical, Manufacturing and Control）主要指药品的化学研究、生产工艺和质量控制，是药品制造的技术核心。仿制药的CMC研发主要集中在两个方面，一是API工艺研发，二是制剂工艺研发。 首先，API（Active pharmaceutical ingredient，药物活性成分，即原料药）的质量是仿制药的首要课题。API的结构、有关物质（杂质）、晶型、颗粒度、溶出度、稳定性等都需要达到预定标准，才能确保与原研药的一致性。在过去的很长一段时间内，大量的制药企业由于API的晶型和有关物质等关键质量属性不合格，或是GMP体系不合规，造成过我国原料药行业的混乱。目前，由于研发投入和对法规理解的深入，我国原料药行业逐渐规范，很多原料药企业正在做大做强，原料药出口规模越来越大，这为我国仿制药质量打下了基础。目前，我国已经是世界公认的原料药强国。 下一环节，制剂研究至关重要，可以说目前的一致性评价，主要评价的就是制剂水平。虽然仿制药与原研药在制剂所用的辅料上并不要求一致，但为了确保生物等效，企业往往在制剂研发中颇费心思。比较常规的做法是反向工程（Reverse Engineering）方法：即购买原研片，通过对原研制剂进行拆解，使用复杂的分析手段确定各个辅料的用量和处方工艺，从而开发出最接近原研药品的制剂。同样的，在制剂开发过程中也必须进行严格的辅料相容性研究、工艺开发、稳定性研究、质量控制和遵守GMP规范。众所周知，制剂水平的高低直接决定着仿制药的溶出和在生物等效中的表现。而长久以来，由于仿制药法规的不完善以及监管不力，药品制剂研究水平低下，严重影响了我国药品质量，一直阻碍着我国成为真正的医药制造强国。 4.2 体外溶出试验毫无疑问，生物等效（BE）需要通过开展临床有效性试验证明，这是仿制药一致性评价的最核心问题。严格来说，体内BE是毫无疑问的“金标准”，但体内BE需要耗费的人力物力大，周期长。相比而言，体外溶出实验相对简单。体外溶出如何代替体内BE，CFDA在此前数次的文件中均没有明确表态。直到今年5月19日，CFDA发布《总局关于发布人体生物等效性试验豁免指导原则的通告》，明确了体内生物等效（BE）的豁免原则，其中的内容则是基本照搬了FDA的规则。首先，需要根据API的BCS分类进行判断（下图）：BCS系统是按照药物的水溶性和肠道渗透性对其进行分类的一个科学架构，主要考虑以下三个关键因素，即：溶解性（Solubility）、肠道渗透性（Intestinal permeability）和溶出度（Dissolution）。根据以上规则，对于口服固体常释制剂，当其具有快或非常快速的溶出时，对于BCS分类I类和III类的药物，只要处方中的其他辅料成分不显著影响API的吸收，则不必进行体内临床等效试验，即该药物适用于生物等效性豁免。 有文献进行了利用体外溶出实验预测体内BE结果的成功率相关性分析。其中，对于BCS中的I类和III类药物，体外溶出准确预测体内BE结果的成功率分别为92%和86%。而对于低溶解性的II类药物，其预测准确率大大降低为61%。这从一个侧面证实了BCS分类对于BE豁免的原则性指导。 体内溶出试验，即在特定的温度、介质和规定的仪器检测条件下，通过测定制剂的溶解曲线与参比制剂的相似性判断药品的体外溶出一致性。我国现行规定的溶出介质是与国际通用的4种溶出介质接轨的，包括：（1）pH＝1.2溶液（HCl-NaCl体系）；（2）pH＝4.0醋酸盐缓冲液；（3）pH＝6.8磷酸盐缓冲液；（4）纯水。并推荐采用溶出曲线的相似性f2因子法评价。当相似性f2因子大于50时，即认为溶出等效。不过，此次发布的指导原则，将溶出试验的具体方法进行了规定：溶出曲线至少测试12个样品和4-6个采样时间点，使得溶出实验的工作量大副增加。同时，体外溶出试验的评价需要专业的机构，其溶出仪需要参照并符合CFDA2016年4月28日发布的《药物溶出仪机械验证指导原则》进行校验，并在测试过程中严格执行“数据完整性”要求。综上，体外溶出试验看似简单，但是操作起来仍有较大的工作量和工作难度。 虽然体外溶出试验不能完全反映制剂的生物等效，但可降低不等效的可能性。目前，国内企业如此看重体外溶出试验，主要是因为其结果往往对于制剂研发有着重要指导意义。在CMC过程中，许多关键的工艺处方和工艺参数的确定，都需要利用体外溶出试验来直接评价。实际上，CMC与溶出试验在研发过程中是一个循环过程，往往是根据溶出数据对制剂工艺进行一轮一轮的优化和修正。而药品最终能否通过体内BE评价，也与体外溶出实验方案是否具备良好的评估能力密切相关（下图）。 4.3 生物等效性-BE首先，企业需要生产出供BE研究所需的样品。通常的要求是至少连续生产10万个制剂单位或1/10的商业化批次规模，并保证生产过程在GMP条件下按照验证的工艺生产。同时，企业需要准备可靠的参比制剂，确定其来源合法合规、通过备案、并具有可追溯性。 其次，制定合理的BE试验方案，不但要保证科学性和规范性，而且要非常谨慎，避免给自己挖坑设限。一般来讲，在正式BE之前，会先进行人数较少（一般在20人以内）的一轮预BE试验（Pilot BE），用以进一步确定制剂处方工艺。如果在预BE试验中提早发现问题，企业仍有二次调整处方工艺的时间，并可以准备第二次预BE。坦率来说，对于准备尚不充分的大部分国内药企而言，也许要经过多个轮次的预BE和处方工艺调整，才会为一次性通过正式BE建立充足的信心。但是，由于受到一致性评价的时间要求和研发经费的限制，必须制定完善而稳妥的方案，任何细节都不能放过。比如对受试者的健康状态、体重、性别、空腹或餐后服药时间的选择等都会对血药浓度产生影响。而实际操作中的科学性、规范性和伦理性等问题也是纷繁复杂（下图）。 目前，BE等效性的判断标准主要是依据血药浓度曲线的几个重要参数。其中最重要的是AUC和Cmax。同时，Tmax等参数也经常作为参考依据。在CDE今年最近的一致性评价培训讲义中，明确规定了以上主要数据90%置信区间的数值达标范围为80%-125%（相对于参比制剂），比原有的执行标准有所收紧。这一区间设置是和目前FDA的相关标准一致的（下图）。 此外，一致性评价不仅仅是企业本身的工作。选择合适的临床研究合作机构（CRO），合适的受试者，严格的管理规程，都直接决定着BE的成败。在去年的722惨案之后，大批国内药品申报被撤回，大量的CRO公司由于数据完整性的原因被总局通报，信誉堪忧，而专业CRO机构本来就是凤毛麟角。在经历过以上教训再加上2018年底的时间大限，使得BE研究的成本出现快速上升的趋势。有资料表明，一项50-100人数规模的BE研究成本已经达到200-500万人民币不等。当然，这是挑战，也是机遇所在。经过这次评价，究竟有多少药企和多少CRO经受住考验，我们拭目以待。 5. 美国和日本的“一致性评价”发展历史目前看来，笔者发现CFDA引入一致性评价的基本思路是和FDA高度相似的，但从时间上确比美国晚了近40-50年。1966年，FDA通过DESI法案对美国市场上的3400多种药品进行基于申报资料和数据收集为依据的有效性评价，到1969年为止，有近1/3的药品被判定为不合格。1979年，FDA设计推出了橙皮书（Orange Book），即《经过治疗等效性评价批准的药品》，对通过审批的药品进行收录并沿用至今。到1984年，美国通过HATCH-WAXMAN法案（药品价格竞争与专利期补偿法）规定了仿制药必须与原研药具有相同的API、剂型、规格、给药途径和适应症。仿制药与专利药的申报规则也进行了调整，仿制药只需进行简略申报，即ANDA（Abbrevitive New Drug Application），但必须进行以原研药为参比制剂的体内BE实验。从1995年开始，FDA开始研究基于BCS分类进行的体内BE豁免规则，在2000年8月发布第一版的《将BCS应用于速释固体口服制剂的生物等效性豁免的工业指南》，并于2015年5月，首次将BE豁免由BCS中的I类推广到III类药物，这方才形成了今天我们看到的仿制药评价体系。 相比而言，邻国日本的经验也不得不提。日本的一致性评价被称为“药品品质再评价工程”。 1998年，厚生省正式制定了评价对策，即通过溶出试验对仿制药中的口服固体制剂进行再评价，上市仿制药必须在体外溶出试验通过的基础上，再进行体内BE实验。在此期间，原研企业需初步拟订相关品种的溶出度试验方法，并给出 4 种不同 pH 介质中的溶出曲线作为参照。据此，仿制药企业迅速开展了质量再评价。从1998年到2011年，共有706个化学药的1362个制剂规格进行了再评价。通过此次评价，国内主要生产仿制药的企业从1300多家减少到约100家。 次后，厚生省发布要求全国医院尽可能使用仿制药，并逐步把仿制药的市场份额从2007年的18.7%提高到约30%。 同时，日本厚生省药品管理机构每年出版一期《医疗用药品品质情报集》（即日本参比制剂目录和橙皮书），详细收载口服固体制剂的溶出度研究与评价信息，建立了权威准确的药品溶出度数据库。此数据目前已经被CFDA认可，能够在我国CDE官网上直接查询。 美国最早意识到仿制药的质量问题，通过一致性评价推出了橙皮书，规定了ANDA申报体系，研究制定了BCS系统，指导了全球的仿制药研发思想；日本集全国之力所得的固体制剂溶出度数据库，也已经成为业内研发必须参考的重要思路和依据。所以，我们希望CFDA和国内药企在经过这次“一致性评价”的洗礼后，除了给市场留下真正安全有效的药品之外，也能给这个行业留下一些有价值的研究思路和方法论。 最后，附上一张完整的一致性评价的技术流程图，可以预见，做出一个合格的仿制药，并不是件容易的事情。为了我国药品质量的全面提升，需要我们整个行业的共同努力。 作者：恺思俱乐部——栗增博士 |
|
|
