当地时间10月7日至11日，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）2016年会在美丽的北欧“童话”国度丹麦首都哥本哈根召开。本次ESMO大会的主题是“From disease treatment to patient care”——从疾病治疗到病患照护，大会主席Fortunato Ciardiello教授表示，该主题的设立初衷是获取患者的需求并将临床研究整合其中，不论何种国籍和经济条件，都要加强我们给予肿瘤患者最好治疗的承诺。
ESMO年会不仅仅是欧洲肿瘤学的盛会，同时也成为世界顶尖肿瘤学研究展示和知识分享的平台，以不同肿瘤学科和文化的交流碰撞，共同探索肿瘤治疗的前进方向。以下为小编整理的2016ESMO精彩内容集锦，以飨读者。当地时间2016年10月7日，入围2016年ESMO大会口头报告（proffered paper session）的中国研究（CSLC0501：multi-centre randomized controlled study comparing adjuvant vs neo-adjuvant chemotherapy with docetaxel plus carboplatin in resectable stage IB to IIIA NSCLC）率先登场，研究的第一作者——广东省人民医院、广东省肺癌研究所吴一龙教授在大会上对该研究的最终结果进行了汇报。
该研究在2006年3月至2011年5月期间共从13所中心纳入214例Ⅰb～IIIa期可进行手术切除的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。其在198例随机分组后97例进行3周期的新辅助化疗（N组），其余101例则过3周期的辅助化疗（多西他塞＋卡铂）方案治疗（ A组）治疗；两组患者治疗3～6周后行手术。入组患者中位年龄为58岁，80.3%为男性，48.5%为腺癌，Ⅰb、Ⅱa、Ⅱb和Ⅲa期患者的比例分别为32.5%、12.2%、28.4%和26.9%。结果显示，N组100%患者完成了新辅助化疗， A组87.4%的患者完成了辅助化疗。治疗过程未出现预料外的毒性反应，41.2%的患者发生3～4级中性粒细胞减少，A组1例患者发生与化疗相关的死亡，N组1例患者因围手术期肺栓塞死亡。N组客观缓解率（ORR）为34%，12.4%的患者发展为PD。N组与A组的3年无进展生存（PFS）率分别为43.0%及56.0%［风险比（HR）为0.76，P=0.172］，3年总生存（OS）率分别为64.0%及68.0%（HR为0.88，P=0.602）;5年PFS率分别为33.0%及50.0%（HR为0.69，P=0.051），5年OS率分别为43.0%及60.0%（HR为0.66，P=0.049）。研究提示，对于Ⅰb～IIIa期可进行手术切除的NSCLC患者，多西他塞联合卡铂的辅助化疗或新辅助化疗方案均可行且安全。两种方案的3年PFS率和OS率无显著差别；但对于5年OS率的改善，辅助化疗优于新辅助化疗。当地时间10月8日上午，中山大学附属肿瘤医院张力教授带着我国一项临床新药研究的结果站在了2016年ESMO年会优选口头报告的讲台上，向与会者分享了一项来自中国原创新药AC0010（艾维替尼）首次用于人体试验的I期临床研究结果，其中包括剂量递增情况、治疗的安全性和有效性、药代动力学等多个方面的详尽内容。该研究由中山大学附属肿瘤医院团队（招募患者、观察治疗的安全性和有效性）与北京协和医院临床药理基地团队（药代动力学等结果的检测）合作共同完成。截止2016年5月，共入组51例经一代表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗后耐药的EGFR突变阳性NSCLC患者。分别给予AC0010（艾维替尼）6个1次/日（QD）治疗剂量组(50 mg QD、100 mg QD、200 mg QD、350 mg QD和550 mg QD)、3个2次/日（BID）治疗剂量组(175 mg BID、250 mg BID和300 mg BID)以及1个3次/日（TID）治疗剂量组（200 mg TID）。安全性方面，不良事件（AE）大多是1级或短期发生。常见的药物相关≥3级AE为皮疹（4%）,肝功能指标ALT、AST升高（4%、2%）和肺炎（2%），并未观察到高血糖和3级QT间期延长的发生。药代动力学数据中，平均血浆半衰期为7.8（7.6~8.0）个小时。与QD剂量相比,BID剂量用药可以降低血浆浓度的波动系数0.40,而提高1.28倍AUV，同时不受进食情况的影响。治疗疗效的结果中显示，在剂量水平≥200 mg QD时观察到了治疗疗效。全部入组患者的客观缓解率（ORR为）38.9%，疾病控制率（DCR）为73.0%。在AC0010剂量水平≥350 mg组中，ORR为55.6%（19/33），DCR为86.1%（29/33）。当地时间2016年10月8日，中山大学肿瘤防治中心杨弘主任的研究（A phase III clinical trial of neoadjuvant chemoradiotherapy followed by surgery versus surgery alone for locally advanced squamous cell carcinoma of the esophagus）作为大会优选口头报告（proffered paper session）正式发布。研究在2007年7月至2014年12月期间，共纳入451例Ⅱb~Ⅲ期[根据美国癌症联合委员会（AJCC）第六版进行分期）局部晚期食管鳞状细胞癌（ESCC）患者。纳入患者随机分组，分别予以术前辅助放化疗＋手术（A组，224例）或单纯手术治疗（B组，227例）。在A组中，术前放疗与化疗同时进行。化疗方案为长春瑞滨＋顺铂，放疗总剂量为40 Gy，分20天每次2.0 Gy进行。在放化疗结束后4~8周，行McKeown食管切除术或Ivor Lewis食管切除术，并在术中进行二野淋巴结清扫及纵隔淋巴结清扫。平均随访30.6个月后发现，A组患者中，共有185例在放化疗结束后进行手术切除。A组与B组R0切除的比例分别为98.4%及91.2%（P＝0.002）。A组进行手术的185例患者中，43.2%实现了病理完全缓解。3年总生存（OS）率A组显著优于B组[69.6%对62.4%，风险比（HR）为0.71，P＝0.035]。研究提示，新辅助放化疗可显著改善局部晚期ESCC患者生存。当地时间10月8日上午，Matthew J. Ellis教授在ESMO大会口头汇报了FALCON III期研究的结果（LBA 14），这是FALCON研究结果的首次发布。FALCON研究为一项全球多中心, 随机，双盲的头对头比较氟维司群和阿那曲唑治疗绝经后激素受体阳性之前未接受内分泌治疗的晚期乳腺癌患者的III期临床研究，主要研究终点为PFS，次要研究终点为总生存期（OS），客观缓解率（ORR），缓解持续时间（DoR），临床获益持续时间（DoCB），安全性等等。预设的分层因素为：之前是否接受了化疗，基线有无可测量病灶以及局部晚期vs. 远处转移。
主要的入组标准为：病理学确认的ER和/或PR阳性局部晚期或转移性乳腺癌患者，WHO PS评分0-2分。主要的排除标准为：先前接受了内分泌治疗，随机前6个月内接受过激素替代治疗，接受过＞1线系统化疗等。疗效数据：试验达到了的主要研究终点，中位PFS为 16.6个月 vs. 13.8个月（氟维司群 vs. 阿那曲唑，HR=0.797，p 0.0486），相比于阿那曲唑，氟维司群显著延长了PFS。总生存期 HR=0.88，p=0.428，由于目前没有足够的死亡事件，生存分析还不成熟（目前仅31%的成熟度）。而在亚组分析中，显示在无内脏转移的亚组中，氟维司群相对于阿那曲唑，延长了PFS达9.5个月（22.3个月vs. 13.8个月），（HR 0.59,95%CI 0.42-0.84），降低进展风险达到41%。而在有内脏转移患者中，两组之间无明显差异。安全性数据：两组安全性之间无明细差异，发生率在10%以上的AE为：关节痛，红疹，恶心和乏力。两组之间的生活质量也类似。FALCON研究进一步验证了II期研究（FIRST研究）的结果，为晚期一线内分泌治疗提供了新的依据，证实了氟维司群在之前未接受内分泌治疗的晚期乳腺癌患者的一线治疗中，相较于阿那曲唑显著延长了无进展生存期，尤其是在无内脏转移的亚组，PFS延长达到近10个月，获得近2年的无进展生存。LBA1研究：Ribociclib联合来曲唑在乳腺癌领域取得新进展当地时间2016年10月8日下午，来自美国MD Adverson癌症中心的Gabriel Hortobalis教授在ESMO大会口头汇报了继Palbociclib（已经获得美国FDA批准）和Abemaciclib（正在研发）之后第三个CDK 4/6抑制剂Ribociclib联合来曲唑对比来曲唑联合安慰剂用于晚期乳腺癌 III期研究第一次中期分析的结果（LBA 1），证实联合治疗显著延长PFS、耐受性良好。方法：既往未接受过针对晚期疾病系统性治疗的HR+、Her2阴性绝经后晚期乳腺癌患者（共668例）经1:1随机至Ribociclib联合来曲唑组（Ribociclib 600 mg/每天、连用3周、休1周；来曲唑2.5 mg/每天、连续应用）和来曲唑联合安慰剂组。主要研究终点为研究者评价的PFS，次要研究终点包括：OS（关键次要终点）、ORR（客观缓解率）、CBR（临床获益率）和安全性。在出现243例进展事件之后进行既定的中期分析。结果：两个治疗组之间患者基线特征是平衡的。该研究达到了既定目标：中期分析提示（数据截止日期为2016年1月29日）：Ribociclib联合来曲唑组较来曲唑联合安慰剂组显著延长PFS，风险比为0.556 (95% CI: 0.429–0.720; p=0.00000329)。中位PFS在联合治疗组尚未达到 (95% CI: 19.3–不可估计)，在来曲唑联合安慰剂组为14.7个月(95% CI: 13.0–16.5)。在基线有可测量病灶的患者中，两组ORR分别为53% vs 37% (p=0.00028)；CBR分别为80% vs 72% (p=0.02)。常见3/4级不良事件（≥5%，联合治疗组对比来曲唑联合安慰剂组）为：中性粒细胞降低 (59% vs 1%)， 白细胞降低 (21% vs 1%)， 高血压 (10% vs 11%)，丙氨酸氨基转移酶升高 (9% vs 1%)， 淋巴细胞降低 (7% vs 1%)， 和 谷草转氨酶升高 (6% vs 1%)。OS数据尚未成熟。结论：对于既往未接受过针对晚期疾病系统性治疗的HR+、Her2阴性绝经后晚期乳腺癌患者CDK 4/6抑制剂Ribociclib联合来曲唑对比来曲唑联合安慰剂显著延长PFS、耐受性良好。CDK4/6抑制剂：晚期乳腺癌治疗的GAME CHANGER来自UCLA的Richard Finn教授在ESMO大会口头报告了PALOMA-2的标记物分析结果。Palbociclib是一类CDK4/6抑制剂，对于内分泌敏感或耐药的ER+乳腺癌，协同内分泌治疗均有效抗肿瘤作用。临床前研究提示敏感细胞系基因表达特征为高表达Rb、CCND1（cyclin D1）和低表达CDKN2A（p16）。PALOMA-2研究中palbociclib联合来曲唑组对比安慰剂联合来曲唑组 (24.8 vs 14.5 mo; hazard ratio [HR], 0.58; P<0.001) 无进展生存期（mPFS）获得显著获益，突破两年。结论:对于ER+患者联合CDK4/6抑制剂治疗，尚未发现可预示albociclib敏感性的标记物。Nivolumab (Nivo)或标准方案治疗复发转移头颈鳞癌的患者报告结果（PROs）：CheckMate 141方法：分别在基线水平，第9周和治疗间隔的第6周用EORTC QLQ-C30，QLQ-H&N35，EQ-5D量表评估生活质量。在EORTC分量表，一项临床相关评分变化或不同计为10分。两组的数据变化用协方差分析法（ANCOVA）分析。临床相关评分下降时间（TTD）由比例风险回归模型评估。
结果：nivo组和标准治疗组的基线水平问卷完成率分别是~80% 和~75%。15周后标准治疗组的问卷完成率太低，没有做平均差分析。共有129例患者在基线水平和后来的随访过程中完成了PRO问卷测试。Nivo显著推迟了临床相关评分下降时间TTD (双侧P<0.05)；体力，角色，认知和社会功能；疲劳；呼吸困难；失眠(EORTC QLQ-C30)和疼痛；感知问题；张口受限问题(QLQ-H&N35)。ANCOVA表明nivo组在第9周和15周时，社会功能；疲劳；呼吸困难和食欲减退(EORTC QLQ-C30)还有疼痛和感知都比对照组有显著改善。其他项目的平均值仅在15周时不同。结论：通过4个月的随访，两组间PRO数据的不同提示nivo治疗的患者推迟了生活能力和症状的恶化。15周时的评估结果表明，nivo治疗的患者维持生活能力的时间更长，治疗过程中出现的疼痛，疲劳，呼吸困难更少。治疗儿童低级别神经胶质瘤，dabrafenib高效且安全美国波士顿儿童医院、儿童神经肿瘤科主任Mark Kieran博士介绍发布于ESMO大会的一项研究:The first study of dabrafenib in pediatric patients with BRAF V600–mutant relapsed or refractory low-grade gliomas。该研究纳入1~16岁有BRAF V600突变的32例低级别神经胶质瘤患者，其中15例参加I期试验，17例参加Ⅱ期试验。I期试验明确了Ⅱ期试验的药物推荐使用剂量，但未发现明显的剂量限制性毒性。基于药代动力学活性设定推荐剂量，年龄≥12岁，推荐剂量为4.5 mg/（kg.day），年龄＜12岁，推荐剂量为 5.25 mg/（kg.day）。Ⅱ期试验评估dabrafenib的毒性及药物是否能阻止肿瘤生长或使其缩小。结果显示，32例患者中有23例对药物有应答，客观应答率为72%。其中2例患者肿瘤消失，11例患者肿瘤缩小超过一半，这13例患者现有8人仍在接受治疗，并且13例患者处于疾病稳定（SD）状态至少6个月之久。对于之前dabrafenib在成人BRAF V600E突变患者（多数为黑色素瘤）中副作用，该研究没有涉及鳞癌病例。1例发生药物过敏反应；轻微副作用与成人相似，包括一过性低热，胃部不适，疲乏和皮疹。BRAF V600E突变成人试验中提示BRAF抑制剂联合MEK抑制剂可以降低毒性并且长时间发挥更高活性。该研究令人鼓舞的结果推动了其联合MEK抑制剂的I/II期临床试验，目前两药联合应用的试验正在进行。LBA3：Niraparib维持疗法治疗铂类敏感的复发性卵巢癌效果显著在今年ESMO会议上，来自丹麦的M.Mirza教授等学者报道了将PARP抑制剂用于铂类化疗药物后维持疗法，并评估治疗铂类药物敏感的复发性卵巢癌的效果。该文章已经在新英格兰医学杂志《NEJM》上发表。该试验已经达到了主要研究终点，与安慰剂相比，niraparib可以显著延长患者的无进展生存时间。研究方法：基于BRACAnalysis的检测分析结果，研究人员纳入2列独立的患者人群，即BRCA基因突变阳性者（gBRCAmut）与BRCA基因突变阴性者（non-gBRCAmut）。对于所有患者，按2：1比例随机分别接受每日300mg niraparib 或等量安慰剂。随后，研究人员主要对3类人群进行前瞻性分析，包括1）gBRCAmut人群，2）non-gBRCAmut人群中，经myChoice HRD检测证实肿瘤过去存在同源重组缺失者，以及3）所有 non-gBRCAmut人群。研究结果：此次III期国际化研究共纳入553例患者，其中60%先前接受过2种不同的治疗方案，40%接受过2种以上的治疗方案，76%肿瘤分期为IIIc或IV期。如表1所示，在所分析的3类人群中，Niraparib可较安慰剂明显延长患者的无进展生存期（PFS）。在无化疗间歇期（CFI）、至首次后续治疗的时间（TFST）等次要评估指标分析上，Niraparib均表现出明显的统计学优势。 而在患者自我报告结果（PRO）分析上，Niraparib 与安慰剂之间结果相似。在服用Niraparib患者治疗相关不良反应的分析上，常见（发病率≥10%）3级或4级的重度不良反应包括血小板减少（25%）、贫血（25%）、中性粒细胞减少（11%）。此外在研究期间，未发现患者死亡情况。结论：因此，研究人员认为，对于所有纳入的患者人群，Niraparib 可明显改善患者的无进展生存期，还能延长无化疗间歇期、至首次后续治疗的时间等指标。此外在用药安全性上，Niraparib 所引发的治疗相关不良反应均处于可控制的范围之内，而且并没有明显影响患者自我报告结果。2016 ESMO年会上，来自法国卡昂Centre Francois Baclesse的Florence Joly教授和Melanie Dos Santos博士开展了一项“Impact of cognitive functions on oral anticancer therapies adherence”研究，结果显示认知功能障碍可能是被低估的影响服药的主要因素，尤其是在老年患者中。Joly教授介绍道：“该研究的最初目的是评估认知功能和口服药物依从性之间的关系，以判断不遵医嘱患者的特征。研究纳入开始一种新的口服抗肿瘤治疗的患者，其中半数以上年龄＞70岁。在开始治疗前，给予患者标准化成套神经心理测验，包括自主性、抑郁和焦虑评估，并收集社会人口学信息。通过自评问卷和观察表评估患者的药物口服依从性。”
经过分析研究发现，工作记忆功能障碍（多见于老年患者）和抑郁可能是依从性差的预测因子。在开始口服抗肿瘤治疗前，关注认知功能与难以完成用药自我管理的患者特征有关，了解这些有助于制定合适的临床决策，特别是对于老年患者。来自米兰国家肿瘤研究所，IRCCS基金会头颈科的主要研究者Paolo Bossi博士说：“新药临床试验的不良事件报告是一个关键点，这将提醒医师和患者注意新药的安全性，以及在日常临床实践中开始该疗法时应有的期望。”
在本研究中，研究人员回顾了2000-2015年间，美国FDA批准的81项针对成人恶性实体瘤的靶向和免疫疗法临床试验相关文献。每篇文献根据临床试验报告的统一标准（CONSORT）指南的24点记分法进行评估。
在复发或迟发性毒性事件及不良事件持续时间的报告得分中，超过90%的临床试验表现较差；86%的临床试验未充分报道不良事件发生的时间；75%的临床试验只报道了在固定阈值以上发生频率的不良事件。“与我们在化疗中常观察到的毒性相比，靶向药物和免疫治疗的毒副反应明显不同，这些新型药物的某些毒性我们不甚了解。”Bossi博士说。在评估毒性过程中，他强调了不良事件持续时间这一问题——所谓的除严重性和频率外的“第三轴”，这一问题在新药上市时考虑较少。
近年来，不良事件报告的质量趋势有所改善，新的工具可帮助医师提高不良事件报告的质量，且在与患者讨论潜在治疗毒性的时候有一定帮助。Bossi博士表示：“其中最重要、最为创新的是PRO-CTCAE表，即不良反应常用术语标准的患者自我评价量表。该量表能够使医生收集患者自我评价的症状，也考虑到了症状的严重程度、强度以对生活质量的影响。”~~~共赏ESMO之美~~~ 
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