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很多人这两天都知道了一个好消息：默沙东开发的免疫药物，PD1抑制剂Keytruda正式被FDA批准上市，用于一线治疗“PD-L1高表达，无EGFR或ALK突变”非小细胞肺癌！ 在我看来，这宣告肺癌治疗，至少是非小细胞肺癌治疗，真正迈进了免疫时代。 对于大众来说，这个新闻里可能有些细节不太容易理解，后台也有不少问题，比如：什么叫一线治疗？为什么规定PD-L1蛋白高表达？怎么才知道是不是高表达？EGFR或者ALK突变肺癌能用么？等等。 菠萝这里就简单给大家讲讲这背后的科学和数据。 （一） Keytruda并不是第一个，更不是唯一用于治疗肺癌的免疫药物。 目前，肺癌免疫疗法是三足鼎立。 论上市时间，第一的殊荣属于另一个大名鼎鼎的PD1抑制剂，百时美施贵宝的Opdivo。它2015年3月首先上市，用于治疗化疗失败的肺鳞癌，10月，它的应用范围扩展到化疗失败的其他非小细胞肺癌，包括腺癌。 Keytruda是榜眼，它在2015年10月，被批准用于治疗失败的非小细胞肺癌。 而就在上个礼拜，FDA批准了第3个免疫药物，罗氏制药的PD-L1抑制剂Tecentriq，上市治疗化疗或者靶向药物失效的非小细胞肺癌。 但需要注意，之前无论是Opdivo，Keytruda，还是Tecentriq，都是被批准作为“二线治疗”，也就是只适用于化疗或者靶向药物已经失败的患者。 成为一线治疗，是每个新药开发者的梦想。这不仅证明药物是目前最好，而且也能用到更多患者身上，带来更大的经济回报。 今天，Keytruda弯道超车，成为世界首个治疗肺癌的一线免疫药物。 这对患者意义重大，因为这意味很多肺癌患者将不再需要先化疗，而可以直接使用免疫药物。 （二） Keytruda之所以成为一线药物，是因为它在临床试验中完爆化疗。 下面的总生存率曲线中，蓝色代表使用Keytruda（也叫pembrolizumab）的患者，存活率显著比化疗高。 再看另外几个重要数据： 客观响应（肿瘤显著缩小）比例，44.8% vs 27.8%，免疫疗法胜！ 中位无进展生存，10.3 vs 6.0 （月），免疫疗法胜！ 严重副作用比例，26.6% vs 53.3%，免疫疗法胜！ 化疗作为肺癌一线治疗方案已经很多年，虽然有效，但一直受到响应率较低（20%-30%），副作用较大的限制。现在突然出现了免疫疗法，从疗效到副作用都全面碾压化疗。 就像突然之间，天宫出了个孙悟空，全真出了个周伯通，东方出了个毛泽东。 总之，都牛到改变游戏规则。 免疫疗法进入肺癌治疗一线，也会改变很多规则，这才是为什么大家如此兴奋的原因。 Keytruda只是个开始。可以预见，对越来越多没有EGFR，ALK突变的肺癌患者，各种各样的免疫疗法将逐渐取代化疗，成为一线治疗中的中流砥柱。 但化疗也不会消失，它会慢慢退居二线疗法。就类似目前EGFR突变肺癌患者，通常一线，甚至二线都先用靶向药物，等耐药后，再选择化疗。 （三） 并非所有肺癌患者都适合用Keytruda作为一线药物。这次批准有3个重要条件： ·“非小细胞肺癌” ·“没有EGFR或者ALK突变” ·“肿瘤细胞PD-L1阳性超过50%” 限制这么多，有临床试验设计原因，也有生物学原因。 为什么限制“非小细胞肺癌”？ 是因为这个临床试验只招募这类患者参与，并不是说免疫疗法对“小细胞肺癌”无效。事实上，今年公布的数据显示，免疫疗法对10%-20%化疗失败的“小细胞肺癌”有效，目前多个3期临床正在进行之中，值得期待。 为什么要求“没有EGFR或者ALK突变”？ 一方面，是因为有这俩突变的患者一线使用针对性靶向药物效果已经很不错，因此，在临床试验招募的时候，主要是招募的没有这俩突变的患者，他们更需要新疗法； 另一方面，目前有的临床数据显示，有EGFR和ALK突变的患者，对免疫药物整体响应率远不如没有突变的患者，这其中的科学原理还在研究之中。 为什么限制“肿瘤细胞PD-L1阳性超过50%”？ 是因为Keytruda对这样的肿瘤最可能起效。 为什么呢？ 癌细胞能够生长，必须想办法逃脱免疫系统监控。而不同的肿瘤使用的策略是不同的，其中一部分是靠高表达PD-L1蛋白。 细胞上的PD-L1蛋白能结合免疫细胞上的PD1蛋白，它俩一旦牵手，就会产生信号，抑制免疫细胞的活性。 Keytruda作为PD1抑制剂，能拆散PD1和PD-L1，因此会破坏癌细胞和免疫细胞的和谐关系，导致癌细胞被扑杀。它对高表达PD-L1的肿瘤最有效果。如果肿瘤表达很少PD-L1，就可能是靠其它方式逃脱免疫系统监管的。那么对他们使用Keytruda，效果可能没那么好。 打个比方，PD-L1就像建宁公主，是癌细胞为了和免疫细胞搞好关系，专门送上门去和PD1（吴应熊）“联姻”的，这样就安全多了。 Keytruda，就是韦小宝，管你有多少公主，统统勾引走。这就会激怒免疫细胞，干死癌细胞。 所以，使用Keytruda前，会推荐检测PD-L1阳性率。“肿瘤细胞PD-L1阳性超过50%”等同于说“此地发现大量公主”。这时候放韦小宝，有很大机会带走公主，破坏“联姻”。 但如果没有发现公主，说明癌细胞很可能是通过其它方式笼络免疫细胞的，那韦小宝起用处的可能就小多了。 咋办？那就得再找找原因，具体问题具体分析。 是黄蓉就放郭靖，是紫薇就放尔康，是甄嬛就放果郡王。总之，我们的目标是实现“精准勾引”。 （四） 最后再简单回答几个读者关心的问题： 1：怎么知道PD-L1表达是不是超过50%呢？ 靠对肿瘤样品进行特异性染色。Keytruda使用的是FDA去年批准的“22C3 PharmDx”试剂盒，专门用于检测PD-L1的表达量。市面上，包括中国有一些其它的染色方法，大同小异。 2：PD-L1表达低，使用免疫疗法一定无效么？ 不是。目前的共识是PD-L1表达高，PD1或PDL1免疫药物（包括Opdivo，Keytruda，Tecentriq）整体效果比较好。但具体到个人，情况非常复杂。有肿瘤细胞不表达PD-L1的患者响应免疫疗法（比例较低，大概5-10%），反之，也有表达很高PD-L1的不响应免疫疗法。总之，单用PD-L1表达高低来预测免疫疗法效果，是不完美的。 由于免疫疗法非常昂贵，寻找更好能预测免疫疗法效果的方法，是当务之急。 3：化疗，或者靶向药物会在肺癌治疗中被免疫疗法取代吗？ 不会。免疫疗法是对化疗，靶向药物的补充，而不是取代。不同的患者适用不同的疗法。 随着免疫疗法加入，非小细胞肺癌一线治疗用药已经越来越精确： ·有EGFR，ALK主流突变，考虑优先使用靶向药物。 ·不适合靶向药物，但PD-L1表达高，考虑优先使用免疫药物。 ·不适合靶向药物，且PD-L1表达低，考虑优先使用化疗，或者组合疗法。 未来发展方向，不是淘汰化疗或者靶向疗法，而是研究如何最好地把这些疗法和免疫疗法组合，达到最佳疾病控制。比如，由于化疗的“免疫先导效应”，以后使用“低剂量化疗”辅助免疫疗法，既能规避大剂量化疗的副作用，又很可能比单用免疫疗法好。我相信这是发展的方向。 4：EGFR和ALK突变肺癌患者能用免疫治疗么？ 对于EGFR和ALK突变患者，一线治疗目前仍然推荐使用靶向药物，包括一，二，三代。但最终耐药以后如何选择，是使用免疫药物还是化疗，目前没有定论。 化疗是现在的标准选择，但就在上周，免疫药物Tecentriq的数据，出人意料地显示它对EGFR或ALK突变并且已经耐药的患者有疗效，被批准用于这些患者的二线治疗。我觉得这还有待上市后更多数据的证实，如果真是这样，无疑将给患者带来一个比化疗副作用更小的选择。由于中国肺癌中EGFR和ALK突变比例非常高，这方面进展对中国患者尤其重要，值得关注。 5：还会有比Keytruda更好的疗法么？ 我希望有，也坚信有！从实验数据看出，即使经过筛选，Keytruda仍然只对不到50%的患者起效，进步空间还很大，我们还得继续努力。 癌症治疗未来一定是组合疗法的天下。 Keytruda，Opdivo，Tecentriq为代表的免疫疗法会成为很多癌症治疗的基石，但如果要长期控制肿瘤，绝大多数患者需要再加上X。这个X可能是放疗，化疗，靶向药物，或者别的免疫药物。比如，PD1+CTLA4的免疫疗法组合，在黑色素瘤里面效果比PD1或者CTLA4单用都要好很多，在肺癌的临床试验正在进行，能否比Keytruda更好，未来一两年就会知晓。 最终，什么组合最好，只能通过临床试验来证明。 现在大家热火朝天，仅仅针对肺癌，现在就有近200个各种临床试验在进行，我们一起期待更好的结果。 【作者介绍】菠萝，清华大学生物系本科，美国杜克大学癌症生物学博士，现在美国加州从事癌症新药开发，著有科普书籍《癌症.真相：医生也在读》。
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