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作者：复旦大学附属华山医院 神经内科 陆珺 神经科的那些病例（21）--进行性四肢无力、言语含糊的老年男性 男性，31岁。进行性右下肢无力2年，左下肢无力半年。患者于2年前开始发现右下肢乏力，跑步中断，休息后能缓解。症状逐渐缓慢加重，1年前开始不能跑步及右下肢单脚跳，半年前觉左下肢也开始无力，同时诉感觉减退，开车时不能感觉离合器深浅，有脚踩棉花感。患者自起病以来觉大小便费力，所花时间较以前延长。既往史无特殊，有一哥哥于十几岁时因颅内大片异常信号去世（诊断不详，脑部肿瘤？），父母体健。 神经科查体：神清，口齿清楚，对答切题，定向力、计算力正常，颅神经未见阳性体征。颈软，双上肢肌力5，双下肢肌力5-，上肢腱反射（ ），肌张力正常，下肢膝反射（ ），踝阵挛（ ），肌张力明显增高，双侧巴氏征阳性。双上肢深浅感觉正常，双下肢振动觉及位置觉减退，右下肢略明显，双下肢长袜套样浅感觉减退。指鼻及轮替试验佳，跟膝胫试验欠准确，闭目难立征阳性。口唇色素沉着及乳晕颜色变黑。 定位诊断思路见下图 定性诊断的推测和动用辅助检查的假设 进一步行MRI检查，头颅MRI未见明显异常，脊髓MRI提示脊髓轻度萎缩（蛛网膜下腔增宽），未见明显实质异常信号（图3）。肌电图提示轻度多发性周围神经损害，下肢运动神经髓鞘损害为主（图4）。患者血清维生素B12和叶酸水平正常。 对患者进行极长链脂肪酸测定，结果：二十二烷酸（C22）35.905μM(25.45 – 74.51μM)，二十四烷酸（C24）51.785μM (20.85 – 61.50μM)，二十六烷酸（C26）2.508μM (0.22– 0.74μM)，C24/C22比值1.442(0.690 – 0.962)，C26/C22比值0.07 (0.004 – 0.016)。在临床指导下，进一步行ABCD1基因检测，提示存在杂合子的错义突变 c.1817C>T p.(Ser606Leu)，为已报道致病性突变。 最终诊断：肾上腺脊髓神经病(adrenomyeloneuropathy, AMN) 基于本病例的问题 1、AMN的临床表现如何？ AMN于1976年首次报道，被认为是X-连锁肾上腺脑白质营养不良（X-ALD）的变异型。AMN多在20岁或以后起病，临床表现多样，首发症状局限于脊髓和周围神经，表现为逐渐进展的痉挛性截瘫、感觉性共济失调、括约肌功能障碍、下肢疼痛或乏力。周围神经受累的程度较轻，常被显著的脊髓症状掩盖。周围神经病的肌电图表现以轴索性多见，也可为脱髓鞘性。 70%患者存在肾上腺皮质功能不全及其相应症状如全身皮肤变黑等，其他非特异性症状还包括头发稀少、早秃、体重下降等。一项回顾性研究发现，在10年以上的AMN患者中，约20%患者会出现颅内脱髓鞘病灶。脱髓鞘病灶可以表现为稳定的轻度认知功能受损，但一旦病情进入加速期伴有颅内病灶强化时，预后和典型的脑型X-ALD一样差。女性携带者也可表现为AMN，甚至有报道称60岁以上的女性携带者中，>50%有AMN症状。本例患者可见口唇色素沉着及乳晕颜色变黑（图5），但皮质醇及ACTH检查未见异常。 2、X –ALD的流行病学及临床表现如何？ X-连锁肾上腺脑白质营养不良是最为常见的一种过氧化物酶体病，每17000名新生儿中有1个，不同人种没有显著差异。随着新生儿筛查的普及，患病率可能更高。患者的临床疾病谱从单纯的肾上腺皮质功能不全到致死性的脑白质营养不良不等。每个个体患者出现何种表型尚无法预测。见表。 根据上述分析，可大胆推测患者的哥哥可能为青少年脑型X-ALD。也说明了在同一个家族中，携带同样致病基因的兄弟可以在表型上出现较大的差别。 3、X –ALD的发病机制如何？ X-ALD由ABCD1基因突变所致，该基因定位于Xq28，DNA全长约26kb，编码ABCD1蛋白，又称ALDP。现已有超过800个突变被发现，最常见的为错义突变和移码突变，其余包括无义突变、框内缺失或框内插入等。ALDP为过氧化物酶体膜蛋白，参与将极长链脂肪酸辅酶A转运至过氧化物酶体内对VLCFA进行代谢。X-ALD以VLCFA的β氧化障碍为主要发病机制，ABCD1基因突变时，血液中VLCFA水平增高，在中枢和外周髓鞘磷脂、肾上腺皮质和睾丸等处堆积，引起相应部位发生病理改变和功能障碍。 目前详细的分子机制和VLCFA堆积的生理效应仍不甚清楚。体外试验发现VLCFA的聚积毒性。VLCFA极为疏水，它从生物膜解离的速度比LCFA 慢10000倍，造成膜结构功能和稳定性的破坏。在体外培养的细胞中，过量的VLCFA造成肾上腺皮质细胞分泌氢化可的松减少，并造成星型胶质细胞和少突细胞的死亡。体内试验发现VLCFA造成氧化应激损伤小胶质细胞，造成细胞凋亡。同一个基因突变可以引起不同的表型，原因尚不明确，可能与修饰基因或者环境因子相关。 4、X-ALD的诊断标准是什么？ 血浆和组织中VLCFA异常增高是AMN的特征性改变，测定血液中VLCFA的含量是目前主要的诊断方法，检查内容包括二十二烷酸（C22）浓度、二十四烷酸（C24）浓度、二十六烷酸（C26）浓度、C24/C22和C26/C22比值，尤以后三项为主要参考指标。当C26和C24浓度升高，C22浓度降低，C26/C22和C24/C22分别大于0.04和1.2时有病理学意义。本例患者C26浓度明显升高，C26/C22比值0.07，C24/C22比值1.442，对于男性患者而言，已足以诊断AMN，后续的基因检测证实了这一诊断。
5、X-ALD的治疗及预后如何？ 目前本病尚无特效的治疗方法。在饮食中限制长链和极长链脂肪酸摄入被认为是无效的，有研究报道服用洛伦佐油（Lorenzo's oil），治疗后血液中VLCFA的水平能降低甚至正常，但能否延缓神经系统症状的进展尚有争议。 有学者提出通过骨髓或脐血干细胞移植重建酶活性，改善临床症状。 在部分儿童脑型或青少年脑型ALD患者骨髓移植已被证实能延缓或停止疾病的进展，因此主要适用于神经系统症状轻的患者，对于症状已严重的患者不推荐。有学者建议3-12岁之间的患者，有颅内脱髓鞘病灶者，每3月随访头颅MRI，无病灶者每6月随访头颅MRI，一旦出现病情活动尽早进行骨髓移植。AMN尚无有效治疗办法。 其他治疗方法也在积极的研究中，如他汀类药物、血浆置换等，目前未被证实有明确疗效。值得注意的是，推荐患者每年进行内分泌系统的评估，一旦发现肾上腺皮质功能减退可以尽早开始替代治疗。不同个体的发病时间和临床类型有很大差别，但一旦出现活动性脑部脱髓鞘表现，则预后极差。
参考文献 1. Bezman L, Moser HW. Incidence of X-linked adrenoleukodystrophy and the relative frequency of its phenotypes. Am J Med Genet. 1998;76:415–419. 2. van Geel BM, Bezman L et al. Evolution of phenotypes in adult male patients with X-linked adrenoleukodystrophy. Ann Neurol. 2001;49:186–194. 3. EngelenM, Kemp S et al. X-linked adrenoleukodystrophy (X-ALD): clinical presentationand guidelines for diadnosis, follow-up and management. Orphanet J Rare Dis.2012;7:51 4. Shapiro E, Krivit W et al. Long-term effect of bone-marrow transplantation for childhood-onset cerebral X-linked adrenoleukodystrophy. Lancet. 2000;356:713–718. |
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