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重庆围产联合和《中国实用妇科与产科杂志》微信平台共同发布 本文刊于 中国实用妇科与产科杂志 2016年10月 第32卷 第10期 如需转载，请注明出处！ 作者：黄淑晖，刘淮 单位：江西省妇幼保健院 摘要：类风湿性关节炎是一种自身免疫性疾病，在妊娠期，疾病症状有所缓解，而在产后加重，这种现象可能是多种机制作用的结果。妊娠期抗风湿药物的使用受到限制,其用药应依据病情活动性和避免对母儿的毒副反应进行，非甾体抗炎药、柳氮磺胺吡啶、羟氯喹和肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂由于被证明在妊娠期使用较安全，可以用来治疗妊娠合并类风湿性关节炎。 关键词：类风湿性关节炎；妊娠；抗风湿药 类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA） 是一种系统性、异质性的自身免疫性疾病，主要临床表现为对称性多关节炎症。随着病情的进展，患者逐渐出现关节慢性炎症，关节和骨质的破坏、关节肿胀甚至畸形，最终导致功能的丧失。RA的发病率在全球为1%～2%，我国约为0.3%，一般多在20～40岁高发，其中女性发病率较高［1］。对于许多患有RA的女性，妊娠可以缓解关节痛和炎症，但产后疾病会加重。本文探讨了妊娠合并RA对母胎的影响以及药物治疗的选择。 1 妊娠合并类风湿性关节炎的诊断 妊娠合并RA的诊断与非妊娠期无异。美国风湿病学会（ACR）联合欧洲抗风湿病联盟（EULAR）制定了新的RA 分类标准，根据关节受累数目、血清学、滑膜炎的病程和急性象反应几项所得分值相加，结果6 分或以上可以肯定RA 的诊断［2］。见表1。 2 妊娠对类风湿性关节炎的影响 妊娠期RA疾病临床症状缓解，而产后加重［1］。对妊娠合并RA的妇女进行风湿性关节炎活动度评分（DAS28）评分，发现中度RA的患者比率从孕前的70%下降为孕后的40%，完全缓解的孕妇比率为27%（DAS28＜2.6），疾病最严重的女性DAS28评分下降最显著。分娩后，62%～90%的妇女疾病活动性增加，出现关节肿胀、疼痛等症状，大部分病例发生在产后第1个月。但是只有4%的患者有急性发作。大多数妇女在产后6周重新开始抗风湿药物（DMARDs）治疗［3］。 普遍认为激素水平的变化和免疫系统的改变可能与妊娠期RA疾病症状缓解而产后加重有关。妊娠期间免疫功能由Th1型向Th2转变，细胞免疫功能受抑制而体液免疫功能占优势，有利于妊娠期免疫耐受的维持。由于免疫系统被抑制，RA症状也相应发生缓解。当母体和胎儿基因不同越多时，免疫系统需要被抑制的更多，因此自身免疫性疾病如RA能被更大地缓解。研究表明母体和胎儿的人类白细胞抗原不匹配时，75%的RA患者症状改善，但是在胎儿和母体HLA抗原相似时，只有25%的患者症状改善。同时由于妊娠期间血液中雌孕激素升高，雌孕激素具有一定的抗炎作用，对于关节症状有缓解作用［4］。产后的疾病恶化可能是由于雌孕激素和免疫系统回归到孕前状态［1，3］。 3 类风湿性关节炎对妊娠的影响 在患有RA的妇女中，妊娠率降低，受孕时间延长［3］。研究显示42%的RA女性患者在随访期间的1年内没有妊娠，且更年期提前，作者认为这可能与卵巢储备功能不足有关，在诊断RA之前就存在生育力受损的现象［5］。 疾病的严重性和抗风湿药物（disease modifying anti-rheumatic drugs，DMARDs）的使用，也可能会影响受孕时间。在疾病活跃期（DAS 28>5.1），67%的妇女受孕的时间超过了1年，而在疾病缓解期（DAS28<> 妊娠合并RA并不会增加先天畸形或围产期病死率，但流产、早产、子痫前期、足月小样儿等可能与RA相关［7］。Brouwer等［8］报道RA患者流产率（17%）与普通人群（11%～22%）相似，但他们认为RA患者的流产率可能被低估。因为，相比一般人群，RA患者吸烟者较少，教育水平较高，在孕前会停用一些能增加流产风险的药物，如甲氨蝶呤。RA疾病的严重性与早产相关（重度20% vs.轻度12%）［9］，并且是子代低出生体重的独立危险因素［3］。母体RA疾病活动性与婴儿出生后1年的追赶性生长相关，妊娠合并RA孕妇分娩的胎儿，28%在出生后1年表现为追赶性生长［10］。 4 妊娠合并类风湿性关节炎药物治疗的选择 对于妊娠合并RA的孕妇进行治疗需要同时考虑疾病的活动性和避免对母儿的毒副反应。传统的抗风湿药物如甲氨蝶呤、来氟米特和免疫抑制剂如利妥昔单抗、阿巴西普等具有致畸性和流产的风险，在妊娠期间禁止使用。非甾体抗炎药、柳氮磺吡啶（SSZ）和羟氯喹（HCQ）等被证明在妊娠期使用较安全，可以用来治疗妊娠合并RA。 4.1 非甾体抗炎药物（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs） NSAIDs是RA的第一代治疗药物，其突出的副反应是胃肠道症状，代表药物有阿司匹林、双氯芬酸钠等。 现有的证据显示非选择性环氧酶（cyclooxygenase,COX）抑制剂如阿司匹林、布洛芬不会增加先天性畸形发生率［11］。小剂量阿司匹林在整个孕期均可安全使用，但阿司匹林可抑制环氧合酶-1，通过抑制血栓素产生和抑制前列腺素合成酶对血小板聚集产生不可逆的抑制作用［12］。因此，在使用阿司匹林时必须同时监测血小板聚集实验，一旦≤60%要慎用，≤45%或临床有明显出血倾向时必须停药［13］。关于选择性COX-2抑制剂如双氯芬酸钠、依托考昔在妊娠期使用的证据不足，因此禁止在妊娠期使用选择性COX-2抑制剂［11］。而中晚孕期使用NSAIDs会导致新生儿动脉导管收缩或提前关闭、肺动脉高血压、胎儿肾功能下降、胎儿尿产生减少以及羊水过少，但在停止治疗24～48 h后会逆转［14］。 4.2 糖皮质激素（GC） 糖皮质激素是RA的第二代治疗药物，长期应用可诱发感染、皮质功能亢进、骨质疏松和高血压等副反应。其不良反应与应用剂量及累积用量相关，因此，一般推荐尽量选择最小的剂量达到最好的治疗效果。通常将效价在7.5 mg/d泼尼松以下剂量定义为小剂量，联合DMARDs治疗RA显示良好的疗效和安全性［15］。 地塞米松或倍他米松能以高效率通过胎盘（33%～50%），而泼尼松或泼尼松龙能被胎盘11-β-羟化酶部分灭活，在母婴之间的血浓度比值为10∶1［13］。因此，孕妇使用糖皮质激素治疗时，首选泼尼松龙或泼尼松，但若胎儿也需要治疗，则地塞米松更合适［13］。 使用糖皮质激素不会增加先天性畸形的风险［11］，然而，长期使用糖皮质激素会延迟受孕，增加由于胎膜早破导致的宫内感染的风险［8,14］。凡孕前已停用泼尼松的，妊娠后可给予5～10 mg/d，并且可作为维持量持续到分娩；若孕前已服用泼尼松5～15 mg/d，妊娠后如病情稳定，可适当增加剂量10 mg/d，若病情有活动迹象，则给予泼尼松40 mg/d，并根据病情变化调整剂量，最大用量可到60 mg/d［13］。 4.3 SSZ SSZ是一种传统的DMARD药物，它能抑制血栓素合成酶、脂肪氧化酶和蛋白水解酶的活性，抑制白细胞的运动，抑制白介素（IL）-1、IL-6和肿瘤坏死因子等促炎因子的产生。妊娠期使用SSZ不会增加先天性畸形或流产的发生率，但每天给予3 g SSZ可能与先天性中性粒细胞减少有关，因此，妊娠用量不超过2 g/d［14］。一般推荐0.25～0.5 g/d开始，每周增加0.5 g直至治疗剂量2 g/d，每日2次口服给药［16］。其不良反应少，具体包括过敏反应，肝肾功能损害、胃肠道反应等，对磺胺过敏者禁用。而且，SSZ会抑制胃肠道和细胞摄入叶酸，因此，推荐妊娠期应该补充5 mg/d的叶酸［11］。哺乳期服用SSZ对于足月、健康的婴儿是安全的，但对于成熟障碍，高胆红素血症、早产、不健康的婴儿或患有葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症的婴儿，哺乳时服用SSZ是禁忌的。 4.4 抗疟疾药 抗疟疾药是最早的用于抗风湿的药物，对胎儿无致畸作用。一般羟氯喹（HCQ）200～400 mg/d，氯喹（CQ）250 mg/d或者500 mg/周，较大剂量可有胎毒性，如内耳异常、视网膜退行性变等［13］。研究表明，每天服用200～400 mg HCQ的妇女不会增加先天畸形的发生，而且，长时间的跟踪随访婴儿研究没有发现视觉、听力或发育上的异常［3］。在母乳中只能检测到微量的HCQ，因此，在给予HCQ治疗时可以母乳喂养［3］，但由于HCQ起效时间缓慢，不能用来治疗疾病的急性发作［14］。 4.5 TNF抑制剂（TNF inhibitors，TNFi） TNFi是目前研究最多的治疗RA的生物制剂，是一种促炎症细胞因子，主要由活化的单核细胞和巨噬细胞产生，少量由T细胞产生，有介导炎症反应和免疫调节作用，具有药理作用选择性高和毒副反应小的优点。目前依那西普、英夫利昔单抗和阿达木单抗3种TNFi已被批准用于治疗RA，该药最常见的不良反应为注射部位反应及感染［17］。其特点是除常见致病菌感染外，还可发生结核杆菌、真菌及机会性致病菌感染。 到目前为止，TNFi作为一种生物制剂，已经有很多妊娠期使用的经验。目前认为TNFi的使用不会增加先天性异常和不良妊娠结局［3，7，14，18］。Meta分析显示接受了妊娠期TNFi治疗的炎症性肠炎妇女胎儿患先天性畸形和流产的风险没有增加［14］。欧洲畸形学网络信息系统的一个前瞻性多中心的研究比较了495例患有不同的炎性疾病并在早孕期接受了TNFi治疗的孕妇和1532名健康孕妇，在TNFi治疗组，出生缺陷发生率为5%，高于健康对照组1.5%［19］，但对照组1.5%的出生缺陷发生率低于由欧洲先天畸形监测工作组（EUROCAT）记录的2008—2012年间所有非染色体异常的患病率2.2%［19］，另外这个研究没有设立疾病对照组，作者认为TNFi治疗组出生缺陷发生率高可能是存在潜在疾病的影响［14］。另一个前瞻性的队列研究比较83名接受了TNFi治疗的妊娠妇女（97.6%在早孕期），86例患病妊娠妇女和341名正常妊娠妇女，在3组中没有发现出生缺陷发生率的差异（TNFi暴露组4.6%，疾病控制组6.3%，正常妊娠组2.4%）［20］。 关于妊娠期给予TNFi治疗后是否对婴儿的健康有影响的研究较少。有报道患有克罗恩病的母亲在妊娠期接受了英夫利昔单抗的治疗［21］，其婴儿在接种了结核病疫苗卡介苗（BCG）后3个月感染了BCG死亡。但更多的研究认为宫内暴露在TNFi中的新生儿，出生后1年不会增加感染的风险［3，14］，目前建议在接受了宫内TNFi治疗后，新生儿出生后6个月不能接种活疫苗［11］。 总之，RA是一种自身免疫性疾病，RA患者可以生育，但必须在病情得到适当控制的前提下妊娠。妊娠合并RA诊断缺乏特异性诊断指标，主要依靠临床症状诊断，大部分女性患者在妊娠期症状得到改善，但产后疾病会恶化。疾病活性、使用NSAIDs， >7.5 mg/d的泼尼松与RA患者的受孕时间延长有关。RA症状在妊娠期间改善可能是多种机制作用的结果。妊娠期抗风湿药物治疗需要同时考虑疾病的活动性和避免对母儿的毒副反应。非甾体抗炎药、SSZ、羟氯喹和TNFi在妊娠期使用较安全。病情严重者或已用大量免疫抑制剂，从孕妇健康和优生优育角度考虑，宜及时终止妊娠。 参考文献：略 |
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