晚期三阴性乳腺癌治疗进展与探索

TNBC的临床特征

2011年St Gallen共识将乳腺癌分为四种分子亚型：Luminal A型、Luminal B型、HER-2过表达型以及基底样型。这是基因分型，在临床免疫组化中，基底样型对应的就是三阴性。基底样型与三阴性并不完全等同，两者之间有交叉但也有不同。

TNBC原发灶的大小与生存的相关性较其他类型减弱，但更易发生内脏转移，尤其是肺和脑转移。TNBC与其他亚型乳腺癌相比，早期复发率较高，而远期复发率两者相似，所以说如果在TNBC早期给予积极治疗，则预后较好。晚期TNBC会更快出现耐药，一线、二线、三线不同的治疗，肿瘤进展相对较快，2009年数据显示，中位总生存为9.6个月，现在由于新药的开发，情况可能会更好一些。TNBC从远处复发到最终死亡的中位时间更短，2007年的一个报告中显示TNBC为9个月，其他类型为22个月。

TNBC占乳腺癌的10%-17%。TNBC更易发生内脏转移，尤其是肺和脑的转移，与其他类型相比，生存期短。晚期TNBC预后更差，在接受药物治疗后更快出现耐药，缺乏有效治疗方式。

晚期TNBC治疗进展

 

TNBC的治疗现状

TNBC目前没有一个明确的靶向，对内分泌治疗以及分子靶向治疗不敏感，化疗是主要的全身治疗手段。由于含蒽环和紫杉类药物的方案在术后辅助治疗或新辅助治疗已应用，使得患者在疾病复发转移时常常对其已经耐药。

TNC治疗：老药新用，重新认识铂类

铂类联合方案是复发及转移性TNBC的有效选择。铂类与DNA双链交联，引起DNA链破坏和复制损伤，导致细胞死亡。TNBC往往存在一定的DNA损伤修复障碍，提示TNBC对铂类这种作用于DNA的药物较为敏感。

TNBC与BRCA1突变的关系

BRCA1为人类乳腺癌易感基因，是DNA双链破坏修复复合体的一部分，参与的双链修复机制是同源重组。近年来的研究发现，伴有BRCA1突变的乳腺癌患者多为TNBC。总体来说，TNBC的分子表型与BRCA1相关肿瘤有很高的相似性。早期体外实验结果显示，BRCA1缺陷的细胞株对铂类药物敏感。早期多个小样本晚期TNBC研究显示，铂类或者铂类为基础的联合方案治疗TNBC疗效较好，ORR在30%左右，PFS为5个月左右。

GeparSixto研究

铂类在新辅助治疗中得到较好的效果。经典的GeparSixto研究是新辅助化疗 卡铂治疗三阴性和HER2阳性早期乳腺癌的随机II期研究。研究中315例TNBC患者，在紫衫和蒽环的基础上，一组加入卡铂，另一组不加。研究结果显示，总体人群（包括三阴性和HER2等）的pCR率没有提高，但是如果单看TNBC患者，则pCR具有显著差异。三阴性早期乳腺癌新辅助化疗的基础上加入卡铂，疗效显著提高。

CALGB40603研究

CALGB40603研究也是在紫衫和蒽环基础上加入铂类，或贝伐，或同时加入贝伐和铂类。研究结果显示，不管新辅助治疗的pCR的定义是原发肿瘤消失还是原发肿瘤和淋巴结都消失，加入铂类的pCR显著提高。

晚期TNBC的III期研究

一项晚期TNBC的III期研究比较了健择联合卡铂 Iniparib与健择联合卡铂的效果，其中Iniparib是一种PARP抑制剂。结果显示，与GC组相比，GCI不能显著延长PFS和OS。但是卡铂联合健择方案在TNBC疗效（N=258例，PFS为4.1个月，OS为11.1个月）得到NCCN专家肯定，获得NCCN指南推荐。

CBCSG006研究

CBCSG006研究直接对比了GC方案与GT方案治疗晚期TNBC乳腺癌的疗效，是全球第一项针对晚期TNBC的III期多中心化疗临床研究。研究于2011年初启动，共纳入全国12家中心经病理学证实为TNBC的240例患者。GP组是健择 顺铂，GT组是紫杉醇 健择。探索性分析显示两组PFS和ORR均有显著差异，GP得到一个优效结果，mPFS将近8个月，mOS接近22个月。基于此研究数据，2015AGO Guideline对于TNBC推荐GP联合方案。顺铂联合健择方案在TNBC疗效同样得到CBCSG中国专家组的认可，获得CBCSG2015版指南推荐，指南中推荐，对于TNBC，可选择吉西他滨加卡铂或顺铂。

小结

铂类联合方案是复发及转移性TNBC的有效选择。

TNBC的分子表型与BRCA1相关肿瘤有很高的相似性，BRCA1缺陷的细胞株对铂类药物敏感。早期多个小样本临床显示，铂类或者铂类为基础的联合方案治疗TNBC疗效较好。

两项新辅助TNBC大型临床研究，证实了TNBC新辅助治疗加入卡铂，可以提高pCR，进一步肯定铂类的疗效。

两项晚期TNBC大型III期临床研究，验证了顺铂/卡铂联合健择在TNBC的疗效。得到美国、欧洲、中国专家人口，进入NCCN、AGO、CBCSG三大指南。

晚期TNBC治疗探索

晚期TNBC治疗探索包括PARP抑制剂、AR抑制剂、免疫治疗探索。TNBC的相关信号通路较为复杂，包括VEGF、VEGFR、mTOR，以及PARP通路等，人们关注的PARP是关于DNA损伤修复的通路。

PARP抑制剂

PARP抑制剂研究在几年前特别热门，因为II期研究在卡铂联合健择基础上，联合PARP抑制剂Iniparib，结果PFS和OS都得到显著差异，所以进入III期临床研究。III期临床研究的结果未能达到显著差异，研究失败。

之后一项研究是针对PARP抑制剂Olaparib治疗BRCA基因突变患者，包括非常多的肿瘤，如卵巢癌，乳腺癌，前列腺癌等。结果显示，卵巢癌效果最好，缓解率达到31.1%，乳腺癌为12%；卵巢癌患者PFS为7个月，乳腺癌为3个月；卵巢癌OS最长，为16.6个月，乳腺癌为11个月。基于此，2014年12月19日，美国FDA批准第一个PARP抑制剂Olaparib，批准Olaparib单药治疗之前至少经过3次化疗，带有BRCA基因突变的卵巢癌患者。

鉴于TNBC的分子表型与BRCA1相关肿瘤有很高的相似性，尽管Iniparib在TNBC未得到阳性结果，但Olaparib在TNBC应用仍然值得期待。

AR拮抗剂

三阴性中还可能存在一些分子分型，其中一种为雄激素受体（AR）依赖型。AR拮抗剂可以抑制雄激素和受体的结合，抑制AR从包浆到胞核的转移，从而抑制与DNA的结合。

前期研究显示，加入AR拮抗剂恩杂鲁胺后，肿瘤细胞得到明显抑制。在此基础上进了MDV3100-11研究，纳入AR阳性晚期TNBC患者，但往期可以接受过多线治疗。其中AR阳性定义为免疫组化染色为>0%的肿瘤核染色，作者用二代RNA测序方法进一步划分患者为“PREDICT AR ”患者（56例）和“PREDCT AR-”患者（62例）。结果显示，基因测序显示阳性的患者临床获益较好。研究得出结论，恩杂鲁胺在晚期AR TNBC患者中有活性；安全性数据与恩杂鲁胺已知数据一直，一个新的基因诊断方法，预测AR，可以判断TNBC患者是否从恩杂鲁胺治疗中获益，恩杂鲁胺治疗的临床结果，包括OS，AR TNBC要比AR-TNBC更好；来自II期研究的结果支持进一步的恩杂鲁胺在AR TNBC患者中的研究。

免疫治疗探索

免疫治疗主要是T细胞活化和效应过程。T细胞活化过程主要是抗原呈递细胞激活T细胞。激活过程中会有一些干扰因素，如抗原呈递细胞与CTLA-4结合，则会起到抑制作用。效应过程中同样如此，如果T细胞表面PD-1与肿瘤表面的PD-L1结合也起到抑制作用。针对这些抑制作用开发了一些单克隆抗体。KEYNOTE-012研究中，显示中位至缓解时间为18周，中位缓解持续时间未达到，所以抗体抗体治疗的特点是，如果有效，则起效很慢，而起效后持续时间很长。