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【摘要】 结缔组织疾病（CTD）是一组临床上常见的自身免疫性疾病，CTD常常累及呼吸系统。本文重点讨论CTD的肺部表现的热点问题，即：CTD合并间质性肺疾病（ILD）。结缔组织疾病合并间质性肺疾病（CTD-ILD）分为三类：明确诊断CTD的病例出现合并ILD，CTD表现为间质性肺疾病以及ILD伴有自身免疫特征。 2015年欧洲呼吸学会（ERS）/美国胸科学会（ATS）提出新的医学名词“间质性肺炎合并自身免疫特征（IPAF）”。IPAF具备ILD和其他临床、血清学和/或肺部形态学特征等的综合表现，这些表现可能来自系统性自身免疫状况。CTD-ILD治疗策略，包括基本原则、胸外表现的处理和药物治疗。现在药物治疗局限于经验治疗，而不是循证医学实践。药物治疗首先为诱导治疗，其后为维持治疗。 结缔组织疾病（connective tissue diseases，CTD）是一组临床上常见的自身免疫性疾病，为侵犯全身结缔组织的多系统疾病。既往认为CTD包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、系统性硬化病、原发性干燥综合征、多发性肌炎-皮肌炎、混合结缔组织疾病、未分化结缔组织疾病、复发性多软骨炎、强直性脊柱炎、肉芽肿病多血管炎（Granulomatosis with polyangiitis，GPA）、嗜酸性肉芽肿病多血管炎（Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA）和显微镜下多血管炎（Microscopic polyangiilis，MPA）等多种疾病。CTD可累及多种脏器，由于肺和胸膜由丰富的胶原、血管等结缔组织构成，且有调节免疫、代谢和内分泌等非呼吸功能，CTD患者的肺脏常常是自身免疫调节的靶器官，故CTD大多可损伤肺和胸膜等呼吸系统各器官，累及呼吸肌群、胸膜、传导气道、小气道、肺实质、肺间质和肺血管等，诱发结缔组织病的肺部表现。许多的CTD疾病常常伴随有一定的肺部表现。例如，某些CTD疾病易发生气道疾病，而有的则常伴发间质性肺疾病（ILD）。结缔组织疾病肺部表现累及胸膜时，可出现胸腔炎或胸腔积液/胸膜增厚；如果涉及气道，上呼吸道病变有环杓软骨病变和气管疾病，下呼吸道有支气管扩张或细支气管炎；血管病变可出现肺动脉高压以及血管炎；累及肺实质时则出现ILD病变、弥漫性肺泡出血、急性肺炎等【1】。 然而，最新文献认为，系统性血管炎尤其是合并抗中性粒细胞胞浆抗体的疾病（例如：GPA、EGPA、MPA）、脊椎关节病、贝赫切特病、复发性多软骨炎和抗磷脂综合征等，虽然这些疾病有全身表现和肺部表现，但并不属于CTD的范畴【2】。CTD的肺部表现涉及肺和胸膜等呼吸系统各器官，当今结缔组织疾病合并间质性肺疾病（CTD-ILD）是呼吸病学临床热点问题。CTD-ILD也称为自身免疫特征ILD，即：新近提出的医学名词“间质性肺炎合并自身免疫特征（interstitial pneumonia with autoimmune features，IPAF）”【3】。国内CTD-ILD的发病率尚不明确，但是有文献报道，在间质性肺疾病中，CTD-ILD的比率高达67%【4】。 一、结缔组织疾病合并间质性肺疾病的分类 1. 明确诊断CTD的病例中出现合并间质性肺疾病（ILD）：在这类疾病中，CTD诊断明确，患者具有CTD经典的临床表现，符合CTD的国际分类诊断标准中的其中一项【5，6】。在这三种分类中，这一情况是较为简单的一种。但是，CTD患者的任何呼吸系统表型都应该考虑到肺部感染和药物诱发的肺间质疾病的可能性，因为这些合并症在接受免疫抑制剂治疗的CTD患者中尤为频发。患者常常应用非激素类抗炎药物、甲氨蝶呤、来氟米特或新型生物制剂等，这些药物均有诱发ILD的可能性。确诊CTD的患者中，ILD的诊断也许是临床诊断，或者影像学偶然发现肺间质病变后、限于亚临床的ILD，或者属于临床筛查的结果。 2. 结缔组织疾病表现为间质性肺疾病：在这类疾病中，ILD是某种CTD的最初临床表现，其特征可能还没有识别。这类患者在特发性炎症性肌病中占10%-30%，也偶见于类风湿性关节炎，在系统性硬化病（SSc）罕见。诊断CTD可能具有挑战性，由于临床医生的注意力集中在肺部表现，而系统性症状可能被忽视。例如，急性重症ILD患者表现为机化性肺炎（OP）/非特异性间质性肺炎（NSIP）或弥漫性肺泡出血，患者可能有甲周红斑和肌痛等系统性症状。此时，在诊断疾病的过程中，发现自身抗体是至关重要的。 3. 间质性肺疾病伴有自身免疫特征：ILD可能成为疾病的主要临床表现，因而考虑为特发性ILD，具备某些CTD的临床、自身免疫病病理和/或影像学的特征，与一种CTD的不完全或未分化形式相类似。值得注意的是，鉴别CTD的特征取决于许多因素，包括临床医师通过病史和体格检查怀疑CTD疾病的可能性，所应用的诊断标准和免疫内科医师的意见。对于临床和/或抗体疑有CTD的患者，以及影像学或病理学提示非特异性间质性肺炎（NSIP），机化性肺炎、淋巴间质性肺炎等，伴有血管周围胶原沉积或淋巴细胞或浆细胞显著浸润或生发中心，尤其是年龄小于50岁的女性，应该仔细鉴别CTD。此外，最初表现为ILD的患者，其CTD的临床表现微妙，最终可以逐渐演变成为典型的ILD；在ILD发病初期阶段，特发性ILD与CTD-ILD可能难以鉴别诊断【2】。 二、提示结缔组织疾病的可能性 1. 临床上疑有结缔组织疾病：由于CTD是一种异质的系统性风湿免疫性疾病，全身器官的自身免疫表现可能伴有ILD，故需要仔细分析临床病史和症状。系统性表现多见于年龄小于50岁的女性患者，这一人口学分布也与非特异性间质性肺炎（NSIP）的分布重迭。故患有ILD的患者如果没有确认为CTD，则应该注意提示存在CTD的胸外表现。大部分系统性表现缺乏特异性，单一的表现不能提示CTD的存在。然而，将症状和发现的自身抗体结合起来就增加的CTD的可能性。雷诺现象、口干和眼干或者肌肉无力与CTD的关系，其特异性较差。相反，机械手（技工手）、果特龙丘疹（Gottron's papules）等能够很好地预测皮肌炎。关节疼痛、关节炎、雷诺现象、干眼症和白细胞减少等常常是局限性CTD最为多见的临床表现【7】。 2. 高分辨CT疑有结缔组织疾病：单一分析影像学特征，不可能将CTD-ILD与特发性ILD相鉴别。CTD-ILD的影像学特征主要是NSIP、OP和偶尔出现淋巴细胞间质性肺炎，而特发性ILD主要影像学改变是普通间质性肺炎（UIP），例如：蜂窝肺，主要分布在肺基底部和胸膜下网格状阴影等。故如果影像学表现类型不支持UIP，则有可能其基础疾病是CTD。但明确诊断CTD的患者，其影像学也可能显示出UIP类型，尤其多见于类风湿性关节炎、偶可能见于系统性硬化病（系统性硬化症，SSc）。类风湿性关节炎患者，如果胸部高分辨CT提示UIP类型，则预后比影像学显示为NSIP类型的患者要差，NSIP的影像学改变主要有网格阴影伴有或不伴有牵拉性支气管扩张、胸膜下磨玻璃阴影和支气管周围或血管周围的班片阴影。影像学上的某些发现偶尔可以提示某种CTD，食管扩张可见于SSc，纵膈气肿见于特发性炎症性肌病。机化性肺炎（OP）/NSIP影像学表现重迭也提示特发性炎症性肌病的可能性。肺纤维化和肺气肿综合征（CPFE）大多数见于吸烟者，在CTD患者中少见，也可见于类风湿性关节炎和SSc患者【8】。 3. 病理学疑有结缔组织疾病：类风湿性关节炎患者的胸膜和肺实质结节，病理显示类风湿性肉芽肿炎症是CTD唯一的组织病理学特征。在大部分CTD病例中常常可以发现NSIP的病理学特点，但是类风湿性关节炎除外，其组织病理学改变以UIP类型多见，SSc患者也同样以UIP类型多见。故UIP的组织学特征不能排除CTD，通常也不能与特发性肺纤维化（IPF，特发性UIP），接触石棉、药物或慢性纤维性过敏性肺炎等所致间质性肺疾病相鉴别。然而某些病理学特征特别提示CTD，成纤维细胞灶较少、缺少严重的蜂窝肺、淋巴样组织增生伴有生发中心以及较广泛浆细胞浸润等，以上这些改变在CTD组织病理为UIP时，比IPF患者更多见。CTD患者也较容易发生胸膜炎和血管周围稠密的胶原沉积。最为经典的例子是类风湿性关节炎，结合其影像学特征为UIP类型，病理学检查发现淋巴细胞炎症、淋巴细胞或滤泡性支气管炎，则能够提示基础性系统性疾病【2】。 4. 生物学检查疑有结缔组织疾病：ILD患者进行自身抗体检查可发现其某些CTD的重要生物学特征。国际指南推荐大多数特发性间质性肺炎患者作CTD特异性自身抗体的检查，这些患者往往缺乏CTD的临床症状或临床表现。这一推荐对于发现亚临床的CTD有相当的价值【2】。 三、自身免疫特征的间质性肺病（Interstitial pneumonia with autoimmune features，IPAF）：2015年欧洲呼吸学会（ERS）/美国胸科学会（ATS）发表了自身免疫特征的间质性肺病（IPAF）研究声明，提出自身免疫病特征的间质性肺炎（IPAF）的新概念：（1）新医学名词（IPAF）：特指具有某种疾病状态的患者，这类患者具备ILD和其他临床、血清学和/或肺部形态学特征等的综合表现，并且推断这些表现可能来自基础的系统性自身免疫状况，但是目前不符合现有的风湿病学的某一特定的CTD的诊断标准；（2）提出IPAF描述性的分类标准【3】。IPAF的分类标准如下：（1）胸部CT或外科肺活检病理表现为间质性肺炎的患者；（2）除外其他已知的导致间质性肺疾病的原因；（3）目前不符合诊断为某一具体的CTD标准；（4）具备临床、血清学和形态学特征中至少2项特征中的1项表现。 （一）临床特征：⑴末梢手指裂隙（机械手）；⑵末梢手指端溃疡；⑶炎症性关节炎或多关节晨僵≥60分钟；⑷手掌毛细血管扩张；⑸雷诺现象；⑹不能解释的手指水肿；⑺不能解释的手指伸侧面固定皮疹（果特龙丘疹，Gottron's sign）。（二）血清学特征：⑴抗核抗体（ANA）≥1：320滴度，弥漫型，斑点状，均值型或者①ANA核仁型（任意滴度）；或②ANA着丝点型（任意滴度）；⑵类风湿因子≥2×正常值上限；⑶抗环瓜氨酸肽抗体（抗-CCP）；⑷抗-dsDNA；⑸抗-Ro（SS-A）；⑹抗-La（SS-B）；⑺抗-核糖核蛋白；⑻抗-Smith；⑼抗-拓扑异构酶（Scl-70）；⑽抗-tRNA合成酶（例如：Jo-1，PL-7，PL-12；其他：EJ，OJ，KS，Zo，tRS）；⑾抗-PM-Scl；⑿抗-MDA-5。 （三）形态学特征： HRCT提示的影像学类型：①非特异性间质性肺炎（NSIP）；②机化性肺炎（OP）；③NSIP和OP重迭；④淋巴细胞间质性肺炎（LIP）； 科肺活检组织病理学类型或特征：①NSIP；②OP；③NSIP和OP重迭；④LIP；⑤间质集合淋巴结伴随生发中心；⑥弥漫性淋巴浆细胞浸润（伴有或不伴有淋巴样滤泡）； ⑶累及多部位（除了间质性肺炎之外）：①不能解释的胸腔积液和胸膜增厚；②不能解释的心包积液或心包增厚；③不能解释的原有气道疾病（不能用肺功能、影像学或病理学解释）④不能解释的肺血管病变【3】。 四、结缔组织疾病合并间质性肺疾病的处理 1. 基本原则：CTD-ILD系列疾病的药物和非药物治疗策略的基本原则论述如下。许多CTD-ILD患者并不需要应用针对ILD的免疫抑制疗法。有些病例中，免疫抑制疗法适用于具有胸外炎症性特征的疾病（例如：滑膜炎或肌炎），而不是ILD。在CTD患者中，由于亚临床型的ILD患病率相当高，最重要的是判断CTD-ILD患者呼吸系统损害的严重程度。CTD-ILD的治疗通常取决于临床上ILD损害的程度；临床上症状、生理和/或影像学等，ILD是否进行性进展；以及胸外病症是否需要治疗等。 2. 胸外表现的处理：传统和生物学改变病情抗风湿药物（Disease modifying antirheumatic drugs，DMARDs）常常用于CTD的胸外表现，尤其是滑膜炎和肌炎。但是目前有证据表明，某些治疗特别是甲氨蝶呤（MTX），有潜在的诱发间质性肺炎的可能性，先前有肺部受累的患者可能更为敏感。总之，由于MTX潜在的肺脏毒性作用，并且由于MTX-间质性肺炎难以与基础的ILD相鉴别，目前认为在CTD-ILD患者中避免使用MTX。生物学DMARDs已经成为风湿免疫学临床实践中的主要治疗药物，对于滑膜炎、肌炎、眼部疾患以及RA和其他CTD的皮肤表现等，均有显著的疗效。目前已经有证据表明，包括病例报告、回顾性研究和售后监察等，生物学DMARDs，特别是抗肿瘤坏死因子（TNF）类药物可能伴有间质性肺炎风险的增加，故在CTD-ILD患者中应用这些制剂应该谨慎。当ILD和胸外表现均需要治疗时，可以联合一种制剂治疗ILD，例如：硫唑嘌呤（AZA）或者吗替麦考酚酯（MMF），结合生物学DMARDs，例如：依那西普或利妥昔单抗（RTX）治疗滑膜炎和肌炎【9】。 3. 药物治疗：CTD-ILD患者如果ILD临床表现显著并且进展，临床处理中可以适当应用免疫抑制剂（图）。目前仅仅只有少数资料讨论涉及CTD-ILD处理策略，在SSc-ILD的临床试验中，仅仅只有2个临床对照试验报告。该研究表明，CYC对于SSc-ILD合并活动性肺泡炎的治疗效果通常在治疗12个月后出现。口服CYC 12个月，与安慰剂组相比较，用力肺活量、肺总量、呼吸困难指数（TDI）、皮肤厚度和生活质量获得显著改善，而在24个月后未再出现CYC的药物治疗疗效【10】。众所周知，现在CTD-ILD的临床处理限于经验治疗，而不是循证医学实践【9】。 此外，免疫抑制疗法常常伴有显著的副作用，包括感染。当然，存在的基础CTD也增加了感染的风险。生物学DMARDs，特别是抗肿瘤坏死因子（TNF）类药物增加机会性感染的可能性，包括结核分枝杆菌。RA老年患者往往合并慢性肺部疾病（例如：慢阻肺和哮喘）或者糖尿病，如果应用抗肿瘤坏死因子（TNF）类药物，则增加细菌感染的风险。由于基础的CTD疾病与感染的症状和体征相似，临床鉴别诊断的难度增加【11】。 CTD-ILD一般处理程序：首先为诱导治疗，其后为维持治疗，与系统性血管炎的处理相似。诱导治疗需要应用较高剂量的糖皮质激素（CSs），同时短期应用较为有效的制剂（可能伴有较大的毒副作用），例如：环磷酰胺（CYC）。其后为维持治疗，应用毒副作用较少的制剂（例如：AZA或MMF），同时糖皮质激素逐渐减量【9，12】。除此之外，由于CTD合并ILD的患者预后通常较差，如能稳定疾病则认为是治疗成功的表现，应使患者了解疾病治疗的期望目标，并告知疾病治疗的前景和预后，这将是有帮助的。  图：结缔组织疾病合并间质性肺疾病的临床处理原则（注：MMF：吗替麦考酚酯； CYC：环磷酰胺；AZA：硫唑嘌呤；RTX：利妥昔单抗） 参考文献 1. 蔡柏蔷. 结缔组织疾病肺部表现. 北京. 人民卫生出版社 2014, 1 – 18 2. 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In: Cottin V, Cordier JF, Richeldi L (eds) Orphan Lung Diseases: A Clinical Guide to Rare Lung Disease. Springer, London, 2015; 391–418. 7. Cottin V. Significance of connective tissue diseases features in pulmonary fibrosis. Eur Respir Rev 2013, 22: 273–280 8. Cottin V, Nunes H, Mouthon L, et al. Combined pulmonary fibrosis and emphysema syndrome in connective tissue disease. Arthritis Rheum.2011; 63: 295–304. 9. Chartrand S, Fischer A. Management of Connective Tissue Disease–associated Interstitial Lung Disease. Rheum Dis Clin North Am 2015, 41: 279-292 10. Tashkin DP, Elashoff R, Clements PJ, et al. Effects of 1-year treatment with cyclophosphamide on outcomes at 2 years in scleroderma lung disease. Am J Respir Crit Care Med. 2007, 176: 1026–1034 11. Spagnolo P, Cordier J-F & Cottin V. Connective tissue diseases, multimorbidity and the ageing lung. Eur Respir J 2016; 47: 1535–1558 12. Vij R, & Strek ME. 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