Nature：研究揭示lncRNA在肌肉再生和癌症发生中的重要性

导语

过去十年的科学研究几乎完全集中在基因组蛋白编码区的2％，忽略了其他98％，这是一个广泛的非编码遗传材料，以前被视为“垃圾”。 现在，由Beth以色列女执事医学中心（BIDMC）的研究人员领导的一个小组揭示了一种类型的长非编码RNA（lncRNA）可能对以组织特异性方式控制细胞组分至关重要。研究成果于12月27日在线发表在Nature杂志上，这个新的研究指向一个lncRNA在帮助肌肉再生和癌症控制流程中的关键作用。

长链非编码RNA以与编码信使RNA类似的方式从DNA转录，但却不翻译成蛋白质。 虽然lncRNA分子不产生相应长的蛋白质，但研究人员想知道这些分子中的一些是否可能含有可编码非常短的蛋白质或多肽的序列片段。

“这种小的，隐藏的多肽实际上是功能性的还是代表细胞内的“翻译噪声”仍然相对不清楚，”研究的资深作者，BIDMC癌症中心和癌症研究所的主任Pier Paolo Pandolfi博士说， “我们的团队试图理解lncRNA分子在多大程度上可能编码功能性多肽，以及这些肽可能有多重要。”

研究者们利用计算分析来预测可能由已知的lncRNA分子编码的潜在多肽，然后他们使用质谱来确定这些推定的多肽是否实际表达。 “使用这种方法，我们实际上鉴定了许多表达的隐藏的多肽，并继续表征特定的，”Pandolfi解释。 该特异性lncRNA分子称为LINC00961，并编码90个氨基酸的多肽。

各种分子和生物化学实验表明，LINC00961编码的多肽在调节mTORC1蛋白复合物的活性中起重要作用，mTORC1蛋白复合物是细胞内营养物可用性的关键传感器。 该复合物还调节多种细胞过程，包括翻译，代谢，细胞生长和增殖，并且其功能的改变可导致诸如癌症的疾病。 因为LINC00961编码的多肽可能有特异性阻断mTORC1感测用氨基酸刺激的能力，研究人员命名这个多肽为

 SPAR（Small regulatory Polypeptide of Amino acid Response）。

Pandolfi和他的团队发现SPAR在许多组织类型中高度表达，其中包括肌肉。 在小鼠中进行的实验表明，通过其对mTORC1的作用，SPAR多肽有助于调节肌肉在损伤后再生和修复的能力。 具体来说，LINC00961的表达在小鼠肌肉损伤后被阻断，导致SPAR水平降低和最大的mTORC1活性促进组织再生。

“我们使用的实验方法消除了SPAR多肽的表达，同时保持了宿主lncRNA的表达，”研究的主要作者，BIDMC癌症中心的研究员Akinobu Matsumoto博士说， “我们能够将此结果归因于lncRNA的编码功能，而不是其可能具有的任何非编码功能。 研究结果表明，限制SPAR在损伤肌肉中的表达的治疗策略可以促进组织更快速的再生。

结果表明lncRNA可能还有一些不同的作用和功能。 虽然他们没有对于大型蛋白质的编码能力，但lncRNAs可能会产生小的多肽可以微调关键的活性细胞成分 。 这些发现还扩展了人类基因组中肽编码基因的所有组成部分，并应该进一步对其进行研究和注释。

该研究还提供了关于mTORC1活性如何调节以满足特定组织的不同需要的见解。 “从治疗的角度来说，靶向这种调节剂的能力是非常有利的，我们可以在表达这种调节剂的细胞或组织中控制mTORC1活性，同时不影响其在其他组织和细胞类型中的活性和功能，”研究的共同作者，BIDMC医学教练以及Pandolfi研究团队的资深成员John Clohessy博士说。事实上，许多lncRNA的关键特征是它们的表达通常是高度组织特异性的。 因此，靶向由lncRNA分子编码的小多肽可以以组织特异性方式提供调节共同细胞组分的关键。

因为mTORC1复合物在诸如癌症的病症中经常失调，研究团队正在确定SPAR是否能影响可能参与不同疾病的mTORC1的其它细胞功能。 “我们对这个发现感到非常兴奋，”Pandolfi说。 “它代表了一个新的惊人机制，通过它，重要的感觉途径可以在细胞内调节，我们相信在未来，它将对我们如何处理治疗和治疗方案的设计有着重要的影响。”

参考文献：Pier Paolo Pandolfi.mTORC1 and muscle regeneration are regulated by the LINC00961-encoded SPAR polypeptide, Nature

(2016),doi:10.1038/nature21034

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