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沈节艳 上海交通大学医学院附属仁济医院
1. 治疗延误，早期诊断率低 正常肺小血管管壁较薄，管腔较大，在多种因素，如结缔组织疾病、门脉高压、先天性心脏病等危险因素的作用下，在BMPR2、AKL1、ENG等基因突变诱导下，肺小血管中膜的平滑肌细胞异常增殖且凋亡减少，导致血管壁增厚、管腔缩窄。早期右心代偿性收缩增强而不易被发现，及至右心失代偿扩张衰竭，出现运动耐量下降、呼吸困难及心衰等临床症状，常常已是晚期。 目前已完成的几个大型注册研究中，如美国REVEAL研究、NIH数据、法国注册研究等，其结果均显示70％-80％的肺动脉高压患者WHO功能分级达到III/IV期时才得以确诊，且确诊时间漫长，从出现症状到确诊平均用时≥2年。一项中国肺动脉高压流行病学调查的前瞻性研究纳入了2008年至2011年的956例肺动脉高压患者，结果显示患者平均确诊时间为37个月。 与肺动脉高压早期诊断率低的现状相对的是，Humbert等发现通过对SSc-PAH患者早期筛查诊断的PAH患者较法国注册研究的PAH患者显示出更优的远期生存率，早期筛查组的1年、3年、5年及8年生存率均高于常规临床实践组。 本中心应用血管内超声（IVUS）评估肺动脉高压患者肺血管性能和死亡率的研究显示：PAH患者血流动力学指标与IVUS测量的肺血管性能呈负幂相关，在血流动力学值处于较低水平时，微小的改变即可造成肺血管性能较大的改变，提示如果在PAH早期阶段（mPAP或PVR均较低时）给予干预治疗后肺血管性能可能会得到意想不到的改善。该研究进一步证实了对PAH患者早期诊断、早期治疗的价值。 筛查PAH的无创检查常用心脏超声。常规三尖瓣反流法估测肺动脉收缩压有一定的假阳性假阴性，2015ESC/ERS指南提出当三尖瓣反流峰值速率在2.8 m/s—3.4 m/s时，结合心超其它PAH迹象可以提高超声筛查PAH的概率；而三尖瓣返流峰值速率大于3.4m/s时，无需其他PAH迹象，心超判断肺动脉高压的概率为高。心超怀疑PAH的其他迹象包括右心室/左心室基底部直径比值＞1.0、室间隔变平（收缩期和/或舒张期的左室偏心指数＞1.1）、右心室流出道血流加速时间<105ms和/或收缩中期凹陷、舒张早期肺动脉反流速率＞2.2 m/s、下腔静脉直径＞21 mm并伴吸气时塌陷率下降（深吸气时＜50％或平静吸气时＜20％）、右房（收缩末期）面积＞18 cm2。 高分辨率CT、对比剂增强CT、肺血管造影是协助诊断PH的重要手段。肺动脉(PA)直径>29mm，PA：AO>1:1，多节段动脉:支气管>1:1考虑PH可能性较大。此外还可用于鉴别PH的病因，例如鉴别CTEPH与肺部疾病，或为寻找PAH病因提供线索，如SSc可出现食道扩张等；也可协助诊断肺静脉闭塞疾病，其四联症包括小叶中央型毛玻璃改变、叶间裂增宽、淋巴结肿大、胸腔积液。 诊断PAH和疗效判断的金标准是右心导管术（RHC）。右心导管测定平均肺动脉压（mPAP）>25mmHg，肺小血管楔压（PAWP）<15mmHg，肺血管阻力（PVR）>3个单位为肺动脉高压。诊断上，右心导管主要有以下几方面作用：1.明确诊断：确定有无PH及其类型，毛细血管前PH（即PAH）或毛细血管后PH；2.测定各腔室静脉血氧饱和度，用以排除分流；3.通过测量心输出量、右房压力，计算肺血管阻力等判断严重程度；4.急性血管反应试验，以指导是否应用钙拮抗剂；5.行肺动脉造影可排除慢性血栓栓塞性肺高压。右心导管是一种有创的操作检查，在专业中心，与操作相关的总体死亡率仅为0.055％。 2015 ESC/ERS指南对于诊断PH的辅助检查的Ⅰ级推荐C类证据是建议将超声心动图作为一线的无创辅助诊断检查，以排查可疑PH，对于不明原因PH患者，建议行通气/血流灌注或肺灌注扫描，以排查CTEPH，同时建议对PH患者常规检测生化、血液、免疫、HIV和甲状腺功能，以排查特定病因，可行腹部超声筛查肝门静脉高压，对于新诊断PH患者，建议初始检查中加入包括CO肺弥散量检查等肺功能检查；建议在专业的医疗中心行RHC治疗为Ⅰ级推荐B类证据。 2．误诊误治，鉴别诊断需加强 在第三次世界PH会议上将PH的临床分类分为五大类：一，肺动脉高压；二，左心疾病引起的肺高压；三，肺部疾病或低氧性肺高压；四，慢性血栓栓塞性肺高压及其他肺动脉阻塞病；五，病因未明和/或多因素引起的肺高压。PH的病因众多，鉴别诊断繁多且复杂，加上PAH的症状并没有特异性，尤其是早期症状，PAH常出现的呼吸困难、气促、疲乏、虚弱等症状容易与哮喘、左心疾病、慢性阻塞性肺疾病等更常见的疾病混淆，老年患者常见的高血压、糖尿病、肥胖等合并症也会影响PAH的诊断，这些都增加了PAH的诊断难度， 容易出现误诊误治。 左心收缩功能减退引起的左心病变肺高压（PH-LHD）容易诊断，但左心舒张功能不全继发肺高压常易误诊为PAH。一般说，老龄、肥胖、高血压、糖尿病、冠心病和房颤等危险因素都常指向前者；端坐呼吸，夜间阵发性呼吸困难的症状，X线示肺淤血，肺水肿，ECG显示LVH和/或LAH、房颤、LBBB、异常Q波，心脏超声左房增大、左室肥厚、左心瓣膜病、IAS向右膨出、E/Ea >15等的表现，常提示PH-LHD。 目前尚无药物批准用于治疗PH-LHD，也没有证据支持PH-LHD患者使用PAH靶向药物，对于PAWP>15mmHg的PH-LHD患者不应使用选择性血管扩张剂行急性血管扩张试验。PH-LHD患者的基本治疗目标主要是处理潜在的原发疾病，寻找并治疗引起PH的其他原因如COPD、PE等。 PAH尚需与肺纤维化肺气肿合并征（CPEF）等引起的肺高压鉴别：CPEF的患者多有呼吸困难、上叶肺气肿、下叶纤维化和气体交换异常等症状。2015 ESC/ERS指南提出，鉴别第一类PAH与第三类PH即慢性肺部疾病相关PH，主要从三个方面入手：通气功能上，PAH患者通气功能正常或轻度损伤，慢性肺部疾病相关PH患者通常为中度到很重度的损伤；PAH患者肺HRCT中缺乏或仅有中度呼吸道或实质异常，而慢性肺部疾病相关PH患者肺HRCT中常出现特征性的呼吸道或实质异常；PAH患者常有呼吸储备保留、氧脉搏降低、CO/VO2斜率低、混合型静脉氧饱和度处于下限值、运动时PaCO2无变化或降低等循环储备耗尽的特征，而慢性肺部疾病相关PH患者通气储备耗尽特征明显，如呼吸储备降低、氧脉搏正常、CO/VO2斜率正常、混合型静脉氧饱和度高于下限值及运动时PaCO2升高。 当COPD患者FEV1<60％ 预测值或IPF患者FVC<70％ 预测值，CT显示联合肺纤维化和肺气肿，静息mPAP ≥ 35 mmHg时，预后不佳，建议长期氧疗等治疗肺部疾病，同时转至PH中心，寻找是否合并左心疾病，建议行RCTs等个体化治疗，氧监测下的靶向治疗可能有效。 3. 治疗效果有待进一步提高 过去20多里，多项多中心随机对照研究的证据诞生了三大类12个靶向药物，包括近二年新近被FDA批准的内皮素受体拮抗剂Macitentan，NO通路的可溶性鸟苷酸环化酶激动剂Riociguat和前列环素受体激动剂Selexipag。靶向药物应用改善了肺动脉高压患者的生存率，据REVEAL注册研究显示，PAH靶向药物治疗后患者5年生存率由NIH预测的35.6％提高64.5％，但长期预后仍然不理想，7年的生存率仍仅为49.0％。 靶向药物昂贵，绝大多数患者接受单药治疗；缺乏对疾病危险评估，治疗盲目；及目前尚无可根治药物等，是造成PAH治疗效果不佳的重要原因。 常见心血管疾病均是多种病理机制共同作用的结果，普遍采用二种以上药物联合治疗，如心衰、高血压等；肺动脉高压亦如此，目前三大类的靶向药物，分别针对内皮素通路、NO通路、和前列环素通路，不同作用机理药物联合可以使治疗效果叠加。在一项纳入了6项RCT研究、共858名患者的荟萃分析中，结果显示：与对照组比较，联合治疗减少了临床恶化风险52％ (RR 0.48, 95％ CI 0.26－0.91, P=0.023), 增加了6MWD 22米，降低了mPAP、RAP和PVR。 随机双盲多中心、安慰剂对照的AMNITION研究纳入了500例WHO心功能Ⅱ-Ⅲ级（31％为Ⅱ级）未接受PAH治疗的新患者。其中1/2患者接受初始安立生坦10mg+他达拉非40mg治疗，1/4患者接受安立生坦10mg单药治疗，1/4患者接受他达拉非40mg单药治疗。结果显示初始联合治疗组临床衰竭发生率为18％，合并的单药治疗组31％，表明对于WHO心功能Ⅱ-Ⅲ级未接受PAH治疗的新患者，初始联合治疗效果优于单药治疗。 在另一个小规模前瞻性PAH患者登记研究中分析了19例新诊断的IPAH/HPAH/DPAH伴NYHA心功能分级III/IV级患者。初始即给予静脉依前列醇+波生坦+西地那非三联治疗，4个月后，6MWD、血液动力学均明显改善(P<0.01), 患者1、2、3年生存率均为100％。进一步证明联合用药在治疗PAH、改善心功能中的作用。 然而，REVEAL研究显示，2967例PAH，55.6％的患者确诊时心功能III-IV级，仅52％的PAH患者接受了联合治疗；487例PAH相关死亡患者及135例死亡前6个月内心功能进展到IV级的PAH患者中，分别有29.2％和27.4％的患者仅接受PAH靶向单药治疗。而我国PAH登记注册研究，在2008年5月至2011年5月入选956例成人PAH患者，53.5％患者WHO心功能分级为III/IV级, 接受PAH靶向药物治疗的患者占73.4％，联合治疗的仅占23.7％。 2015ESC/ERS指南指出，PAH的治疗需根据临床症状是否恶化、PH是否进展、右心功能是否稳定、远期预后是否良好等反复评估并调整治疗方案。影响患者1年死亡率的因素包括有无右心衰临床表现、有无症状加重及加重速度、有无晕厥发作及频率、WHO心功能分级、6分钟步行距离、心肺运动测试结果、血浆NT-proBNP水平、影像学检查包括心超、CMR等测算右心房面积及有无心包积液、血液动力学检查中右心房压力、心脏指数与SvO2。以上指标越差，则危险分级越高。心功能II-III级患者，或低危或中危患者起始可选择单药或口服联合治疗，心功能IV级高危患者起始即联合静脉治疗，包括前列环素类似物静注，若治疗反应欠佳，可考虑转诊行肺移植手术或改用双联或三联序贯治疗，后者方法若仍疗效欠佳，需行肺移植手术，也可考虑球囊扩张或房间隔造口术。 2015ESC/ERS指南指出，对于心功能分级Ⅱ-Ⅲ级或低中危患者，初始单药治疗Ⅰ级推荐使用波生坦、安立生坦、西地那非、他达拉非、Macitentan、Riociguat、伊洛前列腺素吸入（III级患者）和曲前列尼尔皮下注射或吸入（III级患者）；同时推荐初始联合治疗，Ⅰ级推荐B类证据的药物为安立生坦联合他达拉非；疗效不佳或评估未达标时及时序贯联合治疗，Ⅰ级推荐B类证据的药物包括Macitentan联合西地那非、Riociguat联合波生坦、Selexipag联合ERA和/或PDE-5i、西地那非联合依前列醇（III级患者）。WHO心功能分级为Ⅳ级或高危患者，单药治疗Ⅰ级推荐A类证据的药物仅有静注依前列醇，且高危患者推荐起始即联合静脉治疗，包括前列环素类似物静注。 4. 二胎妊娠并发肺高压亟待重视 随着我国二胎政策的开放，二胎妊娠肺高压的发病陡然增加，这是目前我国在治疗PAH方面出现的新挑战。产生的原因包括：IPAH 和 CTD-PAH（伴CREST的SSc 10-20％，SLE10％） 常见于育龄妇女，而二胎时体内激素水平改变等更易诱发结缔组织病并发肺动脉高压；患有CHD-PAH的孕妇血流动力学改变，可加剧症状，Eisenmenger者右向左分流加重，对于已有房缺的患者，怀孕二胎时可激发原有的肺血管病变，使病情加剧恶化；容易引起肺栓塞（孕妇静脉栓塞症5倍于正常同龄女性）和羊水栓塞，并且死亡率较高。 二胎肺高压的救治，需要维持血流动力学平衡，包括降肺血管阻力和抗心衰抗低血压等多重治疗，维持循环容量、包括前列环素类似物静脉注射在内的联合靶向治疗、左昔孟旦、多巴胺的抗心衰等联合平衡治疗，是成功救治的关键，但二胎肺高压预后差，亟需引起社会和广大医师关注。 |
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