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作者：赵静 张世佳 周彩存 单位：同济大学附属上海市肺科医院  周彩存教授，同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科主任，肺癌免疫研究室主任，临床药理机构主任，同济大学医学院肿瘤研究所所长。IASLC教育委员会委员；中国临床肿瘤学会委员会常委；中国临床肿瘤学会执委会委员；中国老年协会肿瘤专业委员会执行委员；中国医师协会肿瘤分会常委；中华医学会肺科分会肺癌学组委员；上海市抗癌协会肺癌专业委员会副主委；上海市肺科学会委员；上海市肿瘤学会委员；上海市中西结合学会呼吸专业委员会委员；上海市抗癌协会理事；上海市肿瘤靶分子学会委员。 表皮生长因子受体(epithelial growth factor receptor, EGFR)为最常见的驱动基因，约50%的中国非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)患者存在EGFR基因突变。EGFR酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor, TKI)作为治疗NSCLC最常用的靶向药物，取得了突破性进展，第一代和第二代EGFR-TKI治疗已成为EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的标准一线治疗。遗憾的是，几乎所有EGFR-TKI治疗有效的患者最终均产生获得性耐药。最常见的耐药机制是EGFR 20外显子第790位点上的苏氨酸为蛋氨酸所取代(T790M)，从而改变了三磷酸腺苷的亲和性，导致EGFR-TKI不能有效阻断信号通路而产生耐药。 第二代EGFR-TKI为不可逆性，具有多个作用靶点，虽然在临床前试验中可以抑制T790M，但其对野生型EGFR也有一定的结合力而引起相关毒性，因此在临床试验中无法达到抑制EGFR T790M需要的足够药物剂量。第三代EGFR-TKI为不可逆的选择性TKI，致力于克服T790M介导的药物抵抗，显示出了令人鼓舞的疗效，同时对EGFR敏感突变亦有抑制作用，有望成为一线治疗的选择。主要药物有osimertinib(AZD9291)、rociletinib(CO1686)、olmutinib(HM61713)、EGF816、ASP8273。 第三代EGFR-TKI的应用及研究现状 1．克服T790M耐药 AZD9291是一种不可逆的EGFR-TKI药物，可以特异性地与EGFR T790M突变受体结合并能同时阻断常见的敏感突变，对野生型受体没有明显的抑制作用，因此不良反应较轻。多中心、单臂Ⅰ期试验数据显示，第一代和第二代EGFR-TKI治疗进展后，T790M突变阳性的患者接受AZD9291治疗的客观缓解率(objective response rate, ORR)为61%，疾病控制率(disease control rate, DCR)为95%，中位无进展生存时间(progression-free survival, PFS)为9.6个月；T790M阴性的患者，ORR和DCR分别为21%和61%，PFS为2.8个月。常见不良反应为腹泻(47%)、皮疹(40%)、恶心(22%)、食欲减低(21%)，因不良反应致减量和停药的比例分别为6%和7%。AURAⅠ期剂量扩大研究(P1)中，第一代和第二代EGFR-TKI治疗进展后，63例T790M突变阳性的晚期NSCLC患者接受AZD9291治疗的ORR为71%，中位缓解持续时间(duration of response, DoR)为9.6个月，中位PFS为9.7个月。AURA扩展研究和AURA2研究的Pool分析(P2)中，411例患者独立评审的ORR为66%，中位DoR为12.5个月，中位PFS为11.0个月。P1和P2研究汇总最常见的不良反应为皮疹(3度以上分别为2%和<1%)和腹泻(3度以上分别为2%和<1%)。P2研究结果验证了P1研究，AZD9291在经过TKI治疗的T790M阳性的晚期NSCLC患者中疗效好，安全性可控。基于此，美国食品药品管理局(FDA)批准AZD9291用于EGFR-TKI治疗失败后T790M突变阳性的晚期NSCLC。目前正在进行的AURA3研究是一项Ⅲ期随机对照试验。试验设计为AZD9291与含铂两药化疗对比，二线治疗一线EGFR-TKI治疗后进展的、T790M突变的、化疗初治的晚期NSCLC患者，主要研究终点是PFS。 CO1686是针对EGFR敏感突变及T790M耐药突变的不可逆性第三代EGFR-TKI。Ⅰ～Ⅱ期TIGER-X研究中，130例EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者经EGFR-TKI治疗进展后接受CO1686治疗，其中57例口服游离型CO1686(150 mg、1次/d至900 mg、2次/d)，73例口服氢溴酸结合型CO1686(500～1 000 mg、2次/d)。结果显示，46例T790M阳性患者的ORR为59%，DCR为93%，17例T790M阴性患者的ORR为29%，DCR为59%，两组PFS分别为13.1和5.6个月。未出现最大耐受剂量，常见的不良反应为高血糖(47%)、恶心(35%)、乏力(24%)、腹泻(22%)和QT间期延长(12%)。唯一的剂量限制性毒性为高血糖，通过减低研究药物剂量及增加一种口服降糖药，该毒性可控，并未出现因此毒性中断治疗事件。目前正在进行Ⅲ期TIGER-3研究(NCT02322281)，在EGFR突变阳性经EGFR-TKI及双药化疗后进展的晚期NSCLC患者中评估CO1686对比单药化疗的效果。 HM61713为另一个第三代EGFR-TKI。Ⅰ～Ⅱ期研究显示，HM61713的最大耐受剂量为800 mg、1次/d; 300 mg组和800 mg组的ORR分别为29.1%和54.8%，800 mg组腹泻发生率高于300 mg组，分别为42%和23%，均为1、2级。Ⅱ期研究进一步在76例既往接受EGFR-TKI(无论是否接受系统性治疗)进展后T790M阳性的患者中评估800 mg、1次/d剂量。结果显示，ORR为62%，DCR为91%；主要不良反应为腹泻(55%)、皮疹(38%)、恶心(37%)和皮肤瘙痒(36%)，9例(12%)患者出现严重不良反应。基于该研究结果，HM61713于2016年5月17日在韩国获得批准，用于治疗既往接受过EGFR-TKI治疗的局部晚期或转移性EGFR T790M突变NSCLC患者。这也是韩国批准的第一个治疗T790M突变的肺癌靶向药物。 EGF816、ASP8273等其他第三代EGFR-TKI在Ⅰ～Ⅱ期研究中亦显示出较好疗效。 2．一线治疗 使用高灵敏度方法检测，在未经治疗的EGFR敏感突变NSCLC患者中，EGFR T790M突变率达40%，且为预后差的指标。而且治疗后的肿瘤异质性更明显，使得后续治疗变得更加棘手。因此，第三代EGFR-TKI用于一线治疗能否带来更好的疗效，是临床非常关注的问题。AZD9291(80 mg/d或160 mg/d)一线治疗EGFR突变晚期NSCLC患者的Ⅰ期扩大队列的研究中，随访16.6个月，DCR为98%，ORR为77%，中位PFS达19.3个月，中位DoR未达到。5例初始携带T790M突变的患者，最佳疗效均达到部分缓解(partial response, PR)，DoR达到12.2～20.7个月。因AE导致的减量事件在80 mg组和160 mg组分别为10%(3/30)和47%(14/30)。3度及以上不良反应有腹泻、口腔炎、甲沟炎和恶心。该研究显示，AZD9291一线治疗EGFR敏感突变和T790M突变的NSCLC患者安全有效。AZD9291在一线治疗中的地位，我们期待其与吉非替尼/厄洛替尼头对头比较的Ⅲ期研究FLAURA(NCT02296125)的结果予以验证。此外，Ⅱ～Ⅲ期研究TIGER-1(NCT02186301)旨在评估CO1686对比厄洛替尼在EGFR突变晚期NSCLC患者一线治疗中的作用，亦有Ⅱ期单臂研究(NCT02444819)评估HM61713在初治EGFR突变晚期NSCLC中的作用。 3．中枢神经系统(central nervous system, CNS)转移 对AURA及AURA2的411例患者进行分析显示，CNS转移发生率为39%，伴有CNS转移和无CNS转移的ORR分别为56%和64%，表明AZD9291对CNS转移有较好疗效。正在进行的Ⅰ期BLOOM研究(NCT02228369)评估AZD9291治疗软脑膜转移及脑转移的效果。CO1686治疗CNS转移获得41%的ORR。这些可喜的结果均有待大规模随机研究的验证。 第三代EGFR-TKI耐药机制 1．EGFR基因3次突变： 虽然第三代EGFR-TKI针对T790M突变患者获得了很好疗效，但同样会产生耐药。2015年5月，Thress等首次在Nature上发表文章指出，获得性EGFR C797S突变是导致AZD9291耐药的机制之一。研究提出了AZD9291耐药时会出现3种分子亚型：(1)获得性C797S突变以及仍然存在EGFR敏感突变和T790M突变(40%)；(2)继续存在T790M突变以及EGFR敏感突变，无获得性C797S突变(33%)；(3)仍然存在EGFR敏感突变，但是T790M突变消失以及无获得性C797S突变(27%)。AURA研究中，通过微滴式数字PCR(droplet digital PCR, ddPCR)及二代测序法(next generation sequence, NGS)技术探索AZD9291获得性耐药机制。结果显示，22%的患者(15例)检测出C797S，并检测出T790M。与L858R突变相比，C797S在19外显子突变患者中更常见(30%和8%，P＝0.06)；48%(32例)的EGFR-TKI敏感突变患者血浆中未检测到T790M，提示存在其他耐药机制。随后的研究显示，C797S同样是HM61713和CO1686的耐药机制之一。但第三代EGFR-TKI耐药的C797S发生率不同，在AZD9291中占32%，而在CO1686中仅占2%，提示第三代TKI耐药机制可能不尽相同。此外，体外实验中还发现了EGFR L844V和L718Q突变存在于CO1686和WZ4002耐药细胞，而在AZD9291耐药细胞中未见，敏感突变合并这两种突变对吉非替尼和阿法替尼敏感，但这两种突变尚未在患者中发现。Chabon等对43例来自TIGER-X和TIGER-2研究CO1686治疗后进展的NSCLC患者采用CAPP-Seq ctDNA分析，在65%的患者中发现了耐药机制，发现了CO1686新的耐药突变EGFR L798I，并已在细胞实验中证实L798I可导致第二、第三代EGFR-TKI耐药。 2．旁路信号激活 临床前研究显示，AZD9291获得性耐药与RAS信号通路激活有关，包括NRAS基因E63K突变，野生型NRAS及KRAS扩增。TIGER研究中，21%的患者存在多种耐药机制，涉及9个基因，其中MET扩增是发生率最高的CO1686耐药机制。其他的耐药机制还包括HER2扩增、BRAF V600E突变、PIK3CA E545K突变。 3．表型改变 Walter等报道，CO1686获得性耐药与上皮-间质转化及对AKT抑制剂的敏感性增加有关。Ham等在AZD9291 Ⅰ期临床研究的2例耐药患者中发现小细胞转化。1例L858R突变仍然存在，但T790M突变消失。1例19DEL和T790M同时存在。2例患者接受依托泊苷联合卡铂化疗后肿瘤均明显缩小，提示小细胞转化可能为第三代EGFR-TKI耐药机制。 第三代EGFR-TKI耐药后的治疗选择 1．改用第四代EGFR-TKI EAI045是EGFR酪氨酸激酶别构抑制剂，通过与酶分子中的别构部位结合，使酪氨酸激酶分子构象改变，从而抑制酶促反应。EAI045对EGFR非对称二聚体的两个亚单位效能不同，无法抑制二聚化介导的信号激活，在体外细胞模型中无法有效降低细胞增殖，仅降低EGFR磷酸化水平。EAI045单药抑制作用弱，联合cetuximab在鼠肺癌模型中可使肿瘤缓解，EAI045联合cetuximab对L858R/T790M有效，而对19del/T790M无抑制作用，研究者将这一现象称为突变特异性。对于别构抑制剂而言，19del和L858R的差异主要源于L858R可以扩大酪氨酸激酶的别构域，而19del阻碍了酶分子别构域的打开。这些数据仅局限于实验室，能否转化成临床获益仍需要进一步研究。 2．改用另一种第三代EGFR-TKI Sequist等报道，6例CO1686耐药后直接进行AZD9291治疗的患者均达到了PR或SD，3例CO1686治疗过程中CNS进展的患者接受AZD9291治疗后CNS病灶控制良好。提示CO1686耐药可能是由于靶向抑制不完全，AZD9291可逆转这种耐药，包括CNS进展。 3．重新用第一代EGFR-TKI C797S与T790M突变是否在同一等位基因具有重要的生物学意义。19 del/C797S突变型，第一代和第二代TKI有抑制作用；C797S和T790M突变在不同等位基因时，第一代TKI联合第三代TKI有抑制作用；C797S和T790M在同一等位基因时，所有TKI均无抑制作用。 4．联合治疗 根据耐药机制选择联合药物：细胞实验证明，AZD9291联合MEK抑制剂selumetinib可延缓耐药的出现。在AZD9291耐药动物模型中，AZD9291联合selumetinib可使肿瘤缩小。AZD9291联合selumetinib治疗EGFR突变肺癌的Ⅰ期试验正在进行。在免疫治疗如火如荼的今天，第三代EGFR-TKI联合免疫检查点抑制剂有望成为不错的选择，Ⅰ期TATTON研究的初步结果显示，AZD9291联合durvalumab(MEDI4736)在EGFR T790M突变的NSCLC患者中获得57%的ORR。TATTON研究及Ⅲ期CAURAL研究因间质性肺病的不良反应而暂停。 随着新的驱动基因的发现以及靶向药物的飞速发展，NSCLC的诊疗已经进入到了精准化的全程管理时代。第三代TKI的最佳应用时间及应用方式值得进一步探讨，我们期待其与第一代TKI头对头比较的Ⅲ期研究及联合治疗的研究结果。第三代EGFR-TKI在T790M阴性NSCLC患者中仍可获得21%～29%的ORR及60%左右的DCR，提示存在针对其他耐药机制的可能性，可以进一步加以研究。EGFR-TKI耐药后再耐药使得再活检至关重要，组织活检无疑会带来创伤，因此侵袭性小的液体活检是未来的发展方向。 节选自：中华肿瘤杂志, 2017,39(02): 86-89.《精准医学背景下第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的应用策略》 肿瘤医学论坛综合整理 合作咨询： oncologyvip@163.com 18232595957 徐女士
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