|
2016年11月23日，NCCN在线发布了2017 V1版结肠癌和直肠癌临床实践指南[1]。和2016年V2版对比，还是出现了很多能改变临床实践的更新，本文就对主要更新解读如下。 新版指南在'结肠癌长期生存的随访保健计划' （Principles of Survivorship-Colorectal Long-term Follow-up Care）章节的'生活方式和健康咨询'栏目里更新了推荐，'考虑低剂量阿司匹林' 。并在指南最后的'讨论'文字稿部分专门增加了一个章节，'结直肠癌术后生存患者的二级化学预防' ，来阐述早期结直肠癌患者根治术后推荐口服低剂量阿司匹林的相关内容。 关于阿司匹林的防癌与抗癌效果，已经关注了很多年，既往研究主要集中在结直肠肿瘤领域，关注阿司匹林在结直肠癌化学预防领域的两大作用：减少健康人群的结直肠癌发生率（一级预防）和降低结直肠癌根治术后的肿瘤复发风险（二级预防）。阿司匹林在结直肠癌二级预防的价值，2012年哈佛大学麻省总院的研究首次报道相关发现，指出这可能与PIK3CA基因突变有关，引发全球对此的研究热潮[2]。2015年荷兰Leiden大学医学院在欧洲癌症大会（ECC）上公布一项研究结果，认为癌症确诊后常规服用阿司匹林能显著改善整个消化道癌、尤其是结直肠癌患者的生存情况[3]。该研究纳入1998—2011年间在癌症确诊后才开始服用阿司匹林和从未服用阿司匹林的两个群体共9 538例患者，主要为结直肠癌（占67.7%），中位随访时间48.6月，结果显示，服用阿司匹林对比未服用的患者来说，5年总生存率（OS）分别为75％比42%，提高了几乎一倍；在各瘤种亚组分析发现，除了胰腺癌外，其他消化道癌瘤患者均从阿司匹林中获益，其中结直肠癌的获益最大。由新加坡国立癌症中心牵头、中国多家中心参与的ASCOLT研究（Clinicaltrial.gov ：NCT00565708）是该领域中最受关注的前瞻性国际多中心随机对照研究（RCT），针对接受了至少4个月5-FU为基础的辅助化疗（放疗不限）的Ⅱ～Ⅲ期结直肠癌，标准治疗结束以后，随机接受阿司匹林200 mg/d或安慰剂治疗，主要研究终点是3年无病生存率。期待这个研究能进一步回答阿司匹林在结直肠癌防治中的价值问题。如果能得到证实，将会是里程碑式的进展。 而在前瞻性RCT的结果尚未出来以前，NCCN就在指南里推荐，这也是很不寻常的，也说明业界对这个问题比较一致的看法。小小的百年神药阿司匹林，能否在结直肠癌防治中发挥大大的作用？我们拭目以待。 转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）的肝、肺等转移瘤如果是初始可切除，可以有两种治疗策略：新辅助治疗，然后手术切除，再术后辅助化疗；或者直接手术切除，然后术后辅助化疗。关于可切除疾病的术前新辅助治疗的方案推荐，2004年贝伐单抗（Bev）被批准用于mCRC治疗以后，2005年NCCN指南就推荐FOLFOX/FOLFIRI Bev用于初始可切除mCRC的新辅助治疗。2008年KRAS与EGFR单抗的关系被明确以后，2009年NCCN也推荐西妥昔单抗（Cet ）用于该领域KRAS野生型患者的治疗。直到2016年，NCCN指南对于初始可切除mCRC的术前新辅助治疗均维持同样的推荐——两药化疗±Bev或FOLFOX/FOLFIRI±Cet （KRAS/RAS野生型），即2017年以前的NCCN指南并不排斥靶向药物用于初始可切除mCRC的术前新辅助治疗。 事实上，该领域的循证医学证据是很少的。第1个前瞻性RCT研究是EPOC (EORTC 40983）研究，该研究表明初始可切除的结直肠癌肝转移，经术前3个月的FOLFOX新辅助化疗后再手术，对比直接手术，3年无进展生存率（PFS）绝对值提高8.1% （P= 0.041）[4]。自此奠定了FOLFOX新辅助化疗在初始可切除mCRC的地位，无论是NCCN还是ESMO（欧洲肿瘤内科学会）指南，均推荐对于绝大多数初始可切除mCRC（具有预后不良因素者），采用新辅助化疗策略，首先可以缩小肿瘤、杀灭微小转移灶，减少术后复发，改善生存；其次也可检测药物敏感性，为后续治疗选择提供依据；更重要的是，利用新辅助治疗的时间来观察肿瘤生物学行为，避免不必要的过度手术（EPOC研究里，新辅助化疗组和直接手术组的无效手术比例分别为4.4％和10.6%[4]）。 基于EPOC研究的结果，业界开始了能否锦上添花的探索：在初始可切除mCRC的新辅助治疗中探索联合靶向治疗的价值。在EGFR靶向治疗领域，目前唯一的前瞻性三期RCT研究就是NEW EPOC研究，术前3个月的FOLFOX Cet对比FOLFOX新辅助化疗，然后手术，术后再继续3个月与术前治疗相同的化疗，研究期待西妥昔单抗能进一步提高疗效[5]。然而，事与愿违，研究结果是阴性的，Cet并没带来生存获益，当研究观察到比预期要少一半的终点事件发生时，Cet组的PFS已经呈现出显著缩短（14.8月比24.2月；HR= 1.50，95% CI：1.00~ 2.25；P= 0.048）。因此，NCCN指南在2015年起就在相关部分指南增加了一条警示说明，'对于在潜在可切除的患者中使用FOLFOX Cet的研究结果仍有争议' 。 而另一个靶向药物Bev在该领域则至今尚未进行过一个前瞻性随机对照研究，报道的都是一些小型、单臂的Ⅱ期研究，显示FOLFOX/CAPEOX甚至FOLFXIRI联合Bev能取得很好的客观缓解率。 从上可以看出，该领域一直没有很好的前瞻性循证医学证据，尤其是靶向治疗，而NCCN既往的'化疗±靶向'的推荐，相信更多是基于把初始可切除转移性疾病当做'晚期疾病'中的一种特殊情况来看待，而不是基于循证医学的推荐。因此，2017版NCCN指南中将该章节的推荐直接更新为'FOLFOX/CAPEOX (2A类证据，首选）或FOLFIRI (2B类证据）' ，删除了靶向药物的推荐，从表面上看，这是向循证医学回归，但事实上这是合理的吗？ 关于'初始可切除mCRC新辅助治疗是否应该使用靶向药物'这个热门话题，2016年是个戏剧性的一年，国际两大主流指南ESMO和NCCN，一个向左，一个向右，分歧再起。ESMO刚刚在2016年7月7日发布的最新版mCRC指南中对靶向药物松开了一个口子[6]，没想到时隔几个月，NCCN指南却做出了截然不同的推荐。 也许是由于循证医学证据的缺乏，既往的ESMO指南一直没有推荐靶向药物用于初始可切除mCRC的新辅助治疗，直到2016年，ESMO指南在初始可切除mCRC围手术期治疗模式的选择上，做了比较大的更改，明确提出要从'手术技术标准'和'肿瘤学预后因素'两个维度进行考量，见图1；其中手术技术分为'容易切除'和'困难切除' 2个标准，肿瘤学预后信息则分为'极好' 、'好'和'差' 3个标准，主要衡量参数涉及肿瘤生物学行为[6]。尽管指南认为尚没有明确的评判指标，但目前最好的还是复发风险评分（CRS）的5个参数：转移瘤数目、转移瘤大小、转移瘤出现的时间、原发瘤区域淋巴结是否转移及血CEA水平。总体来说，越容易切除、预后越好的肿瘤越不需要术前新辅助化疗，比如CRS 0~ 1分患者；对于CRS 2分的中度复发风险患者，属于预后'好'组别，如EPOC研究里的主要群体，指南推荐FOLFOX术前新辅助化疗；而对于CRS 3分及以上的高度复发风险患者，预后属于'差'组别，此时ESMO指南不但推荐要新辅助化疗，方案也不仅仅局限于FOLFOX单纯化疗了。2016版ESMO指南指出，'技术上容易切除但伴有1个或多个不良预后因素的mCRC，对于如何才是最佳的术前治疗方案仍然不确定，但由于这些患者'治愈’的机会要小得多，因此，除了选择EPOC研究中的FOLFOX方案以外，也可以考虑更加强烈的方案，比如两药细胞毒化疗联合靶向药物，或FOLFOXIRI三药化疗±Bev' 。对于这条推荐，ESMO专家组给出的证据级别为V级，属于最低等级的'未设对照的研究、病例报告或专家观点' ，但专家组对此的共识度却是最高级别的（>75%），说明对于这个问题，尽管没有前瞻性的证据，但在临床实践中已经达成广泛的业界共识。 因此，在2016版ESMO指南发布以后，笔者曾经将此解读为'ESMO新版指南给肿瘤内科医师在为初始可切除mCRC术前新辅助治疗中应用靶向药物去掉了一直以来套在头上的一个紧箍咒' ，当我们都以为ESMO和NCCN逐渐趋于一致的时候，2017版NCCN指南却给出如此相反的更新，那我们应该如何来看这个问题呢？ 我个人是更加支持ESMO指南的观点，对于NCCN的这个更新，我觉得是要谨慎对待的。这事实上是'可切除'的标准问题。如果从'循证医学证据'的角度出发，要仔细剖析'初始可切除mCRC'新辅助治疗领域的证据标准。关于'可切除'的标准，临床研究和临床实践使用的标准从来都不是统一的，迄今为止，所有的以'手术切除'为主要目标的临床随机对照研究，也许是为了研究设计、开展的方便，均把'可切除肝转移'定义为'数目< 5个' ，比如EPOC研究里全部病例都是转移瘤数目≤ 4个，NEW EPOC研究里75%的病例也是< 4个的。因此，这样的研究结果，当要应用到临床实践时，也要看适用的'可切除'病例是不是类似的？事实上，在临床实践中，或者NCCN指南中，讨论的'可切除'往往是指单纯技术上的可切除，也就是说，没有考虑肿瘤学的因素，比如那些数目5个或更多的病例（ESMO指南中的'预后差’组别），只要技术上可切除，临床实践中也被视为'可切除' ，而这些病例要是放在临床研究中，却属于'不可切除'病例。因此，将EPOC和NEW EPOC的结果完全套用于这些'预后差’的可切除病例，显然是不合理的。 事实上，国际知名的欧洲结直肠癌肝转移专家Adam教授及其团队就将'结直肠癌肝转移手术禁忌证'分为'技术禁忌证（有绝对和相对之分）'和'肿瘤学禁忌证（都是相对）'两大类别，肿瘤学禁忌证的其中一条就是'转移瘤数目≥5个' [7]。在2016版ESMO指南里就采纳了这个观点。 总之，关于'初始可切除mCRC围手术期治疗策略'这个话题，我个人不赞同NCCN对于在新辅助化疗中完全删除靶向药物的更新，我强烈建议采信ESMO指南的观点来看待这一问题，一定要从'技术标准'和'预后信息'两个维度来参考决策，对于预后很差的技术上'可切除' mCRC，术前新辅助治疗不应该排除靶向药物。 2017版NCCN指南更新了RAS野生型mCRC一线靶向治疗的推荐，将抗EGFR靶向药物（Cet和帕尼单抗）在一线治疗中的使用'仅限于原发瘤位于左半结肠者' ，并在指南最后面的'讨论'部分专门增加了一个章节'原发肿瘤部位的价值'来阐述。这是近年来一个很重大的更新，我个人甚至认为是里程碑式的，它的到来，既是情理之中，又出乎意料之外，也必将引起业界的热烈讨论。 为何是情理之中的更新呢？关于原发瘤部位在mCRC治疗决策中的作用，也就是业界统称的'mCRC左右半之争'是2015—2016年度结直肠癌领域最热门的话题之一。首先明确了的一个观点就是，肿瘤部位是Ⅲ～Ⅳ期结直肠癌独立的的预后因素，右半结肠癌预后显著差于左半结肠和直肠，与治疗手段无关。其次，原发瘤位于右半结肠是EGFR靶向治疗的负性疗效（即疗效不佳或无效）预测指标，这一点才是2017版NCCN指南更新的主要原因。 左右半结肠在胚胎起源、解剖学供应、肿瘤的临床表现等诸多方面均是不同的，很早以前就有学者提出'结肠'并不是同一个器官。左右半结肠如何划分呢？目前国际上并没有明确定义，从解剖学血液供应的角度看，分界点应该选取在横结肠近脾曲的左侧1/3处；在mCRC原发瘤部位的研究中，绝大多数选取了脾曲为分界点。 左半与右半结肠胚胎学起源的不同，导致了背后分子生物学特征的差异，或许这才是左、右半结肠癌差异的主要'元凶' 。目前的研究显示，两种基因突变通路与结肠肿瘤发生的部位明显相关：左半结肠癌与抑癌基因（例如APC、P53、SMAD4）的失活和KRAS基因突变等相关；而右半结肠癌则与癌基因的激活、BRAF基因突变、CpG岛甲基化表型（CIMP ）、MLH1基因的甲基化失活及MSI阳性表达等相关。结直肠癌分子特征共识分型（CMS）中，右半结肠癌主要是预后差的CMS 1和CMS 3型，占大约70%[8]。那么，这种隐藏在解剖部位表象下的分子特征差异是否会对治疗效果产生影响呢？ 近年来越来越多的回顾性分析显示，mCRC靶向治疗中，肿瘤部位也许是一个重要的疗效预测因素。表1列出了转移性结直肠癌接受目前主要两类靶向治疗抗EGFR单抗（Cet或帕尼单抗）或抗VEGF单抗（Bev）治疗的患者中，原发瘤部位与疗效关系的回顾性分析数据[9,10,11,12,13]。从这些数据可以看出，Bev用于mCRC的疗效也许与原发肿瘤部位没有关系，Loupakis等[13]的研究发现，肿瘤部位与是否使用Bev这两个因素均为OS的独立预后因素；对这两个因素与OS、PFS及客观缓解率（ORR）的交互检验后发现，贝伐单抗的疗效与部位均不存在交互关系（均P > 0.29）。从表1中所示另外在几项抗EGFR和抗VEGF头对头比较研究中，还可以看到Bev在左、右半肿瘤中的获益均是稳定的。但抗EGFR靶向治疗的疗效和肿瘤部位就存在很明显的关系，在左半结肠中，不管是Cet还是帕尼单抗，与单纯化疗或化疗联合Bev的治疗对比，抗EGFR均能带来显著获益；反之，在右半结肠，与单纯化疗相比，抗EGFR靶向治疗的获益则明显减少或不能获益；Bev在右半的获益显著高于EGFR单抗。 这些现象提示，即使RAS野生型的右半结肠癌，从抗EGFR靶向治疗中的获益明显减少，或者也许根本不能获益。这肯定与背后的分子事件有关，前面的阐述已经知道，右半结肠癌中富集的BRAF突变、过甲基化、HER2过表达等分子事件，都是代表着对EGFR单抗耐药的因素，但就算排除这些目前已知的分子事件以后，也还是不能完全解释肿瘤部位对疗效的影响。因此，可以假设，是否原发瘤部位背后还隐藏着一条或多条目前尚未发现的、独立于RAS/RAF通路的、对EGFR靶向治疗耐药的分子通道呢？在没有完全明确以前，也许可以把原发瘤部位作为抗EGFR单抗负性疗效预测的一个替代标志物。 2017版NCCN指南的更新，正是基于上述发现及假说，认为即使是RAS野生型，右半mCRC也不能从抗EGFR靶向治疗中获益，或生存获益很微弱。在近2年的全球主流会议如ASCO和ESMO年会上，原发瘤部位的问题都备受关注，尤其是2016年10月刚刚结束的ESMO年会，更是专门举办了一个专场来对此进行讨论。可以说，已经向业界传递出了足够的信息：是时候在mCRC靶向治疗决策中考虑原发瘤部位的因素了。所以，这个时候NCCN首次以指南的形式来回应这个话题，这就是情理之中的事了，'mCRC左右半之争'终于写进指南。 那么，为何又说这次的NCCN指南更新又是'意料之外'呢？这主要是是指本次更新的具体内容，仅仅针对右半mCRC来限定了抗EGFR靶向药物的使用，却没对左半mCRC的靶向选择给出倾向性建议。我相信这也将是最有争议的地方。对于这个更新的理解，核心是两个信息： 第一，是不是EGFR单抗不能用于右半mCRC的治疗了NCCN指南的原文是在抗EGFR单抗的地方加了后置定语'仅限于左半结肠肿瘤' （left-sided tumors only），从字面上理解，似乎是指EGFR单抗不能在RAS野生型右半mCRC中应用了。我的理解，本意上NCCN也许是想做此推荐的，因为从表1和NCCN指南最后的讨论部分专门增加的文字阐述可以看出，指南初步认为'右半原发瘤部位也许是EGFR单抗的另外一个负性疗效预测替代标志物' ，如果这一点未来能被证实，那么，'原发瘤位于右半'将会被当做RAS突变之外的另一个标准来排除EGFR单抗的使用。 但起码在2017版NCCN指南中，我个人认为还不完全是这个意思。首先，这个'仅限于左半肿瘤'的限定仅用于一线治疗，在二线及后续治疗中，对EGFR单抗的使用是没有限制原发瘤部位的，RAS野生型右半mCRC在二线以后还是可以使用EGFR单抗的，这在文字讨论部分已经说得很清楚。其次，我们不应该忘记的背景是，NCCN指南对于mCRC的一线推荐，其基本常识就是化疗＋靶向是mCRC的标准治疗模式，或者说，这种推荐基于将'化疗＋Bev'来作为基准对照后给出的，对于和单纯化疗相比的情况，数据也是很不充分的。 第二，没有强调左半mCRC中靶向药物选择的倾向性。从表1中的数据可以看出，在左半mCRC中，不管是和单纯化疗相比，还是和Bev相比，EGFR单抗都显示出显著的生存获益，那么，NCCN指南在强调右半肿瘤中EGFR单抗可能没效的情况下，为何对于左侧肿瘤，不倾向性优先推荐EGFR单抗呢？2017版NCCN指南'只说右不提左'的做法，也许会招来业界'不客观、不公正'的质疑之声，搞不好将会是继2010年错误删除FOLFOX Cet组合后的又一次会引起轩然大波的更新事件。 以下几点背景常识也许有助于理解NCCN的这个更新。 在美国，Bev是国家医保覆盖的mCRC一线标准治疗药物，而且，Bev相比Cet，耐受性更好、生活质量更高、费用更加低廉，因此，在美国Bev是mCRC患者广泛使用的靶向药物。另外，从Cet与Bev两个单抗的疗效差异来看，在右半的差异要大于左半的差异，这个是事实。如果来看头对头研究结果，FIRE-3研究中，左半mCRC中Cet对比Bev的OS获益占优，HR为0.63；右半mCRC的HR为1.44，Bev占优（如果转化为Bev对比Cet，HR将是0.56，小于左侧的0.63）[11]。CALGB/SWOG 80405研究的结果也是一样，Cet对比Bev，总体生存的HR在左半是0.77，右半是1.36，后者转换为Bev对Cet的HR是0.64，也小于左侧[12]。说明在右侧肿瘤中，Bev对于Cet的相对获益要大于左侧肿瘤中Cet对于Bev的相对获益。 2016年ASCO年会，CALGB/SWOG 8045的主要研究者Venook教授[14]口头报告了左右半mCRC的对比数据，当时的结论'现有数据支持在RAS野生型的右半mCRC中使用Bev' 。现场听众提问'为何结论里不提左侧mCRC的问题？是否优选Cet治疗？' ，当时Venook教授的回答，大意是因为这些数据表明，右半肿瘤对于EGFR单抗很可能是'无效' ，而在左边，数据表明两个单抗都是有效的，只是EGFR单抗的疗效要优于Bev，但是，差别不是那么的大；而且，一个具体方案的选择，除了疗效，还看其他很多方面的东西。Venook教授同时也是NCCN结直肠癌指南的专家组主席，他的观点应该说在美国结直肠癌领域里具有普遍性。也就是说，基于这些数据，Cet与Bev在左半mCRC的疗效差异还没有大到足以使NCCN专家组优先推荐Cet。如果再考虑到bev在美国是被纳入医保的标准治疗药物、耐受性更好等客观因素，NCCN指南在左半mCRC治疗中将这两个靶向药物做同等级别来推荐，也就不奇怪了。 对于中国的临床医生，是否会完全采信NCCN的这一策略，相比肯定会存有很大争议。我个人观点是，首先应该承认在左侧mCRC中Cet疗效优于Bev这一不争的事实，然后再结合毒性、患者意愿和治疗花费等其他元素来综合考虑，总体来说，从疗效角度还是会优先推荐Cet用于左侧mCRC的治疗。 总之，近几年内，该话题会持久成为晚期肠癌治疗中备受关注的热点，相信也必将对我们的临床实践产生影响。对于2017版NCCN指南的更新，尽管仍有不尽人意之处，但它仍然是具有划时代的意义，应该欢迎。接下来就等着看ESMO指南会怎样来看部位的问题，何时会纳入指南？会如何推荐，会不会更含蓄一些：右半说得没那么绝对，左半也有些对EGFR的倾向性？拭目以待。 2017版NCCN指南中，首次将免疫检查点抑制剂PD-1单抗Pembrolizumab（默沙东公司，商品名Keytruda）和Nivolumab（施贵宝公司，商品名Opdivo）推荐用于具有dMMR/MSI-H分子表型mCRC的末线治疗。 2015年6月的ASCO年会，是mCRC免疫治疗迎来突破性进展的时候。会议公布了一项抗PD-1（程序性死亡受体）免疫治疗的研究结果——NCT01876511。该研究旨在探索MMR （错配修复）基因状态指导下的抗PD-1免疫治疗在晚期癌症的价值。该Ⅱ期临床研究纳入已经接受目前所有标准治疗后失败的晚期病例，根据MMR状态将患者分为3组：MMR突变（dMMR）的结直肠癌，MMR正常（pMMR）的结直肠癌，dMMR的其他肿瘤，给予抗PD-1免疫治疗药物pembrolizumab治疗。主要研究终点是20周时的免疫相关的ORR （irORR）和免疫相关的PFS(irPFS ），结果显示，dMMR结直肠癌、pMMR结直肠癌和dMMR其他肿瘤3组的20周irORR分别为40%、0和71%；20周irPFS分别为78%、11％和67%；dMMR组的中位PFS和中位OS均尚未达到，而pMMR结直肠癌组的irPFS期和irOS期则分别仅为2.2月（HR=0.103，P < 0.001）和5.0月（HR= 0.216，P= 0.02）。ASCO大会公布结果的当天，《新英格兰医学杂志》在线发表了研究全文，足见其里程碑式的价值[15]。2016年ASCO年会报告中，该研究扩大了dMMR结直肠癌组样本数（从11例扩大到28例），结果相似，irORR高达57%，中位irPFS和irOS均未达到[16]。 该研究第一次通过MMR基因状态筛选富集了对PD-1免疫治疗有效的mCRC。dMMR与免疫治疗的关联可能通过以下途径实现：（1 ）dMMR引起的MSI诱发了更多的基因突变，从而产生新生抗原；（2）这些新生抗原由于结构异常而更容易被机体自身免疫系统识别，启动抗肿瘤免疫；（3）肿瘤微环境中的免疫抑制因子激活了T细胞的PD-1/PD-L1通路，使T细胞活性受到抑制；（4）阻断PD-1/PD-L1通路可以解除免疫抑制状态，使免疫系统得以全面对肿瘤细胞展开攻击，最终实现对肿瘤细胞的清除。 2017版NCCN指南关于免疫治疗的更新，似乎来得迟了一些，我曾经以为在2016年版的NCCN指南里就应该更新这个推荐，但遗憾的是，仅在'讨论'部分涉及这个话题，在指南的流程图治疗推荐中并没有出现PD-1单抗的身影。好在2017年，它终于来了！ 该研究的重要性不但为正陷于治疗困境中的mCRC带来了突破性进展，还在于它开启了免疫治疗的另一个新思路——基于基因／标志物富集的'精准'免疫治疗。我们已经知道，不是所有癌症或某一癌症的所有患者均对免疫治疗有效，如何富集有效人群，是接下来我们所面临的问题。尽管dMMR结直肠癌免疫治疗取得了突破性进展，但遗憾的是，dMMR肿瘤的比例是极少的，在mCRC中仅占5%～8%，对于占绝大多数比例的pMMR患者，如何提高疗效，寻找其他的疗效预测标志物，仍然是个艰巨的任务。 以上这四大块内容，就是笔者认为2017年NCCN指南最重要的更新，是可以改变现有临床实践的。 参考文献（略） （收稿日期：2016-12-01） （本文编辑：汪挺 ） |
|
|
