骨巨细胞瘤的这些基础知识，你都掌握了吗？

来源：西 范宏斌 吴智钢 郭征

一、概述

(一)疾病概述

骨巨细胞瘤(giant cell tumor of bone)是常见的原发性骨肿瘤之一，其来源尚不清楚，一般认为是起始于骨髓内间叶组织。该瘤具有较强侵蚀性，对骨质有很大溶蚀破坏作用，但极少有反应性新骨生成及自愈倾向；可穿过骨皮质形成较大的软组织包块;采用通常的刮除法复发率甚高;少数病例可出现局部恶性变或肺转移。

定义：骨巨细胞瘤(giant cell tumor，GCT)传统上是骨的良性肿瘤，但具有局部侵袭性，含新生的卵圆形细胞和一致的、大的破骨细胞样巨细胞。

ICD-0编码：925011

曾用名：破骨细胞瘤(osteoclastoma)。

(二)流行病学

据统计，我国GCT发病率占原发性骨肿瘤的20%，而西方国家只占5%。其有较强的局部侵蚀性，不良预后主要为局部复发，少数可发生肺转移。GCT的不良预后有很多不确定性，组织学分级没有评价意义。

好发于20～40岁的青壮年，20岁以下及55岁以上发病率低。没有显著的种族和性别差异，但在不同地域的发病有所不同。

二、病因学

本病发病原因尚不明确。

三、临床表现

1. 症状

GCT典型症状是疼痛、肿胀和关节活动受限。其中病理性骨折见于5%～10%的患者。疼痛为酸痛或钝痛，偶有剧痛及夜间痛，是促使患者就医的主要症状，多见于病变范围较大者。部分病例有局部肿胀，多为骨性膨胀的结果。病变穿破骨皮质面侵入软组织时，局部包块更为明显。压痛及皮温增高普遍存在。活跃期肿瘤血运及其丰富，血管造影显示弥漫的血管网进入瘤区，类似恶性肿物的影像，皮温增高也是判断术后复发的依据之一。毗邻病变的关节活动受限。躯干骨发生肿瘤，可产生相应的症状，如骶前肿块可压迫骶丛引起剧痛，压迫直肠造成排便困难等。

2. 疾病部位

GCT好发于长管状骨的一端。早期可侵袭骨骺和干骺端.骨骺的侵袭可偏于一侧或接近中央，也可波及骨骺的全部。好发部位为股骨下端和胫骨上端(膝关节周围)，其次为肱骨近端和桡骨远端，其他部位有椎体、骶骨、髂骨、腓骨近端、胫骨远端等等。股骨两端占60%，不发生于长管状骨的骨巨细胞瘤约占25%，如脊柱、骨盆、肋骨、髌骨、距骨和跟骨都可发生。手足部的短管状骨骨巨细胞瘤不足5%。多中心的GCT很罕见。发生于骶骨者恶性变率较高。具有巨细胞形态的肿瘤偶尔原发在软组织内。

3. 影像学研究

(1)X线平片：是最基本的检查，表现为骨端的溶骨性破坏，偏心，可有膨胀，无钙化和成骨。(X线改变对骨巨细胞瘤的诊断提供重要线索。主要表现为侵及骨骺的溶骨性病灶而无反应性新骨生成，病变部骨皮质膨胀变薄，呈肥皂泡样改变，常有病理骨折，系溶骨破坏引起，一般无移位)。

(2)CT：CT扫描是X线平片的重要补充，有利于显示肿瘤骨质破坏的确切部位、膨胀程度、内部结构、侵及范围及其与邻近组织的存在关系，尤其对肿瘤侵及椎管内外的破坏程度有良好显示。CT能评估溶骨性破坏的膨胀程度，显示多房囊性改变，边缘假分隔为特征;CT征象以偏侧性膨胀性骨质破坏或单纯性溶骨性骨破坏为基本特征。必要时做强化CT，可以进一步看出肿瘤的边界、范围、血运。

(3)MRI：MR检查利用其多平面成像及高组织分辨率，可清晰显示肿瘤周围软组织肿块，关节软骨下骨质的穿破、侵犯，关节腔的受累以及周围骨髓组织的受累。还可显示病灶内液化、坏死、出血形成的高低混杂信号、液-液平面以及含铁血黄素沉着形成的低信号等特征对巨细胞瘤的诊断有提示性意义。MR可以更好的显示肿瘤的边界，但不能代替CT。

(4)ECT：骨巨细胞瘤个别情况有多发可能，全身骨扫 描可以除外多发病灶。

胸部CT：骨巨细胞瘤有肺转移可能，需要做胸部CT。

巨细胞瘤恶变不常见，可以是一个肉瘤与巨细胞肿瘤共存(原发性)，或者是在原来诊断巨细胞瘤的部位发生肉瘤(继发性)。以下几点提示恶性可能

1) 年龄偏大，疼痛较重，肿瘤突然迅速增大。

2) 软组织块较大，超出骨性骨壳的轮廓。

3) 骨膜反应重，有Codman~角征。

4) 有较明显的侵袭性表现，如肿瘤与正常骨交接处模糊，有虫蚀状、筛孔样皮质破坏，骨性包壳和骨嵴残缺不全。

4. 分级系统

自Jafe在1940年首次报道骨巨细胞瘤以来，人们逐渐认识到其较强的侵袭性。多数学者将其列为侵袭性骨肿瘤或潜在恶性肿瘤范畴。Jafe根据组织学表现中单核基质细胞与多核巨细胞的数量不同将GCT分为3级，但此种分级在临床应用中被发现对于GCT的生物学行为及预后判断并无帮助，已逐渐不被使用。Enneking和Campanacci根据临床表现及预后的情况提出了骨巨细胞瘤的外科3级分期系统以指导治疗。

I期：良性，隐性骨巨细胞瘤，其特点为肿瘤生长显静止状态，无局部侵袭性。Ⅱ期：良性，活动性骨巨细胞瘤，常有临床症状。X片、ECT骨扫描、CT、MRI证实有膨胀性的、透亮性缺损，使得骨皮质的外形有明显的改变。Ⅲ期：具有侵袭性的骨巨细胞瘤，临床症状明显，发展迅速，常伴有病理性骨折，ECT骨扫描可见广泛的侵袭性，范围常超过平片所见。CT及MRI可见有溶骨性破坏，不同程度累及骨皮质及骨松质。MRI在准确判断骨骼和软组织侵犯范围上有独特优势。组织学检查中可见肿瘤浸润，同时侵犯皮质骨且延伸至周围的软组织。

5. 鉴别诊断

不典型的骨巨细胞瘤需注意与以下病变鉴别：

(1) 成软骨细胞瘤 由于发生在骨骺区并含有软骨、钙化和巨细胞成分，故又称软骨巨细胞瘤、钙化性巨细胞瘤。肿瘤多位于干骺愈合前的骨骺，多为圆形或不规则形局限性骨破坏区，轻度偏心性膨胀。病灶边界清楚，常显示有硬化。

(2) 骨囊肿 多在干骺愈合前发生，位于干骺端而不在骨端。骨囊肿膨胀不如骨巨细胞瘤明显且是沿骨干长轴发展。

(3) 动脉瘤样骨囊肿 发生于长骨者多位于干骺端，常有硬化边。发生于扁骨或不规则骨者与巨细胞瘤鉴别比较困难，前者含有囊液腔，液-液平面较多见，且CT可显示囊壁有钙化或骨化影。

四、病理学

(一)组织病理

巨细胞瘤很可能起源于骨髓结缔组织间充质细胞，由成片的肿瘤性卵圆形单核细胞和其间散在均匀分布的大的破骨细胞样巨细胞构成，是一种潜在恶性或介于良恶之间溶骨性肿瘤。

1. 大体检查：标本与影像学呈镜像对应。肿瘤标本为颇为清楚的偏心性骨破坏区，常包绕薄的不完整的骨反应壳。病变常侵蚀关节软骨下的骨，但很少穿透关节软骨;组织柔软，为棕红色、质脆的肉芽组织，因出血可呈暗红色。其中常混以坏死组织，瘤内有大小不等的囊腔形成，内含少量血性或棕黄色液体，腔内覆以光滑的薄膜;质韧的白色区域是纤维化。有时可见到血液充盈的囊性区域，当这种改变比较广泛时，容易与动脉瘤样骨囊肿混淆。

2. 组织学特点：圆形、卵圆形、多角形、梭形的单核细胞以及均匀分布其间的破骨细胞样巨细胞。

根据间质细胞的多少和分化程度以及巨细胞核数的多少可分为不同等级。Ⅰ级为良性，间质细胞较少，巨细胞大，核多，偶有肺转移。Ⅱ级介于良恶性之间，间质细胞较多，核有轻度异形性，有分裂相，巨细胞较少，核较少。Ⅲ级为恶性，间质细胞增多密集，胞核有程度不同异形性，分裂相多，巨细胞很少，核很少且有异形。

骨巨细胞瘤按分化程度可分为三级：I级，基质细胞颇稀疏，核分裂少，多核巨细胞甚多。II级基质细胞多而密集，核分裂较多。III级，以基质细胞为主，核异形性明显，分裂极多，多核细胞很少，因此I级偏良性，II级为侵袭性，III级为恶性。虽然肿瘤的生物学行为，良恶性并不完全与病理分级一致，但分级对肿瘤属性和程度的确定及治疗方案的制定有较大程度的参考价值。

(二)免疫表型

巨细胞具有正常破骨细胞典型的免疫表型，表达组织细胞系列的抗原。

(三)遗传学

最常见的染色体变异是端粒连接，与自体的白细胞相比，证实肿瘤细胞端粒长度减少(平均缺失500个碱基)，这种端粒的改变最常影响11p、13p、14p、15p、19p、20p和21p。具有纤维组织细胞反应的巨细胞瘤，其染色体组型与其他类型相同，这就说明还是一个真性巨细胞瘤而不是诸如纤维黄瘤不是另外一个分类。有趣的是，在4例巨细胞瘤中发现有6p22或17p13的重排，这一发现可能提示存在并发的动脉瘤样骨囊肿。以往研究表明，有无染色体变异和巨细胞瘤的临床行为之间存在某种必然的联系。

五、诊治和预后

(一)治疗

1. 手术治疗

骨巨细胞瘤手术为首选治疗方案。GCT外科治疗的根本是彻底去除病灶、减少局部复发和尽可能的保留肢体功能。在临床上，多种手术方式被应用于骨巨细胞瘤的治疗，但均有各自的缺陷，正确选择及改进手术方法，减少复发率或恶变，仍是有待解决的问题。有学者认为彻底清除肿瘤囊内病灶或完整切除肿瘤是防止复发的关键，准确判断病变范围制订手术方案时，提出了GCT外科分型系统，根据外科分型采取相应术式。

良性侵袭性肿瘤手术边界要求达到边缘切除，也就是要求实施肿瘤外完整切除肿瘤骨，这必然造成一定的功能障碍，由于骨巨细胞瘤患者比较年轻，希望有一个长期良好的功能。但是为了保功能的单纯刮除术，复发率达40～60%。所以提出了扩大刮除的概念：核心理念是虽然做的是刮除术，但基于采用现代影像技术更精确的界定肿瘤范围，通过一系列手段，最终达到边缘的手术边界，这样既保留了长期良好的功能，又达到了满意的外科边界，复发率可以降到10%左右。

扩大刮除。不是简单的刮除和其他物理化学方法的叠加，而是基于对肿瘤特性的深刻认识，在刮除后行高速磨钻打磨、氩气刀烧灼、石碳酸涂抹骨壳、液氮冷冻、高压冲洗枪冲洗、95%酒精浸泡、过氧化氢冲洗、50%氯化锌烧灼、微波照射等等。这些辅助的瘤细胞灭活技术方法的适应症，必须要做到因人而异，绝不是简单的1 1=2。

刮除后填充骨水泥。其对预后产生积极作用的因素有：其异丁烯酸甲酯单体对肿瘤细胞有细胞毒素作用(发生在骨水泥的表面)以及术中填塞骨水泥时的聚合热反应，可导致瘤细胞坏死，深达邻近腔壁的骨下数毫米;此外应用骨水泥可产生即时的支撑，有利患者早期下地活动，并能降低复发率。但也有学者否认此观点。在靠近关节面处植骨，可以保护关节软骨，降低骨性关节炎的发生，其余空腔填充骨水泥，有利于术后随访判断是否复发，因为如果全部植骨，植骨吸收和肿瘤复发不易鉴别。

并非所有的肿瘤都具备刮除条件，也有部分只能行瘤段切除、人工假体置换。由于瘤段切除后异体骨关节以及人工假体置换会造成一定的功能障碍、并且有使用寿命，所以要慎重选择。瘤段切除已知可极大降低复发率，通常在良性骨肿瘤的治疗中这种方法是有争议的：单纯的瘤段切除主要应用于切除后对功能影响轻微的那些部位的肿瘤，如腓骨上段或髂骨翼等部位的GCT;对于那些位于重要关节，肿瘤破坏又非常广泛者，则尚须采取功能重建的方法;瘤段切除与重建的结果很难与保守性手术相比较，因为它们的手术指征不同。

截肢极少应用，对肿瘤巨大、破坏周围软组织严重及恶性者为截肢的适应证，截肢术对恶性者的5年生存率有非常积极的意义。脊椎与骶骨GCT，因手术技术与器械的发展，使早先不能手术者，得以手术切除与重建，有效地改善了预后，但尚缺乏大宗病例与远期随访。

术后注意事项：

(1)功能锻炼：无论是刮除术后还是人工假体置换术后，只有进行正确的功能锻炼，才能达到良好的功能。具体的锻炼方案取决于手术方式、肿瘤部位、术中骨质情况。所以，患者要完全依照手术医生的指示进行功能锻炼。

(2)复查：许多学者证实手术方式是影响术后复发的主要因素。即使切除术后仍有一定的复发率，所以必须要定期复查，监测局部。骨巨细胞瘤虽然是良性肿瘤，仍然有3%以上的转移率，主要转移部位是肺，也有极少多发病例，所以全身监测也有必要。

1)复查内容包括：局部X线平片、CT、MR、全身骨扫描、胸部CT。

2)复查时间：术后2年内每3月一次;2～5年间每半年一次;5年后每年一次。每次复查内容根据具体情况决定，并非将所有检查都做一遍。

另外，有十几年后复发、恶变的病例，所以骨巨细胞瘤的随访应该是终身的。

(3)饮食：无特殊要求。

2. 化疗

一般不化疗。对于恶性骨巨细胞瘤或广泛转移的骨巨细胞瘤，可以使用化疗，但没有推荐使用的化疗方案。由于化疗所需有效浓度较高，不适合常规的静脉给药，采用良好缓释载体与敏感化疗药物制成的缓释制剂的局部应用也在探索中。

3. 放疗

一般不放疗。早期曾用于治疗脊柱与骶骨GCT，曾经一度认为其可有效减少复发率，但远期并发GCT的恶变与放射后肉瘤变限制了其常规的应用;近年报道由于设备改进、钴-60与直线加带器的应用并不会引发肉瘤变。对于那些反复复发，无法手术，或者脊柱、骶骨等部位的骨巨细胞瘤，由于手术难以达到扩大刮除，可以辅助放疗。

4. 其他治疗

栓塞治疗：常用于脊柱及骶骨GCT术前，以控制术中出血;对于难以切除的巨细胞瘤，也可应用，虽不能治愈肿瘤，但部分GCT短期疗效肯定，长期随访(10～20年)有半数复发或肉瘤变 。

由于GCT的病理学表现以破骨细胞样多核巨细胞介导的骨质破坏为主，近年来在同样以骨质破坏为主要表现的转移性骨肿瘤及其他溶骨性改变为主的肿瘤如骨髓瘤中广泛应用且效果明显的二磷酸盐类药物逐渐被研究者注意；近年来研究发现干扰素等也可以诱导GCT的肿瘤细胞凋亡，从而起到治疗作用。另外，分子生物学基因靶向治疗也处于基础研究的早期，也有可能为GCT的治疗提供新的可能的药物或辅助治疗方案。

(二)预后和影响因素

有学者认为单因素不能有效评价GCT预后，提出以临床、影像、病理三结合分期的综合评价可作为预后评价指标，而Ennecking外科分期的实质也是一种临床、影像、病理学相结合的分期。在目前单因素均不能准确评价GCT预后的情况下，临床外科分期是骨科医师决策的重要依据。

骨巨细胞瘤经过及时、正规的治疗，绝大部分病人是可以治愈的。行扩大刮除后复发率低于10%，复发后还可以再次手术。有3%～6%转移病人，治疗比较棘手，是目前面临的难题。

实验室研究与临床

近年来，有许多学者采用免疫组织化学、分子生物学、DNA含量流式细胞仪分析等现代技术来进行预后评价的研究，丰富和发展了GCT的病理学评价方法和内容。

1.核仁组成区嗜银蛋白(Ag-NOR)染色计数

此项技术发展于上世纪80年代末90年代初，其揭示了肿瘤细胞核仁内rDNA 的转录活跃水平，肿瘤细胞核仁与其生物学行为的关系，由此认为其对骨巨细胞瘤的预后评价有一定意义。然而近年在GCT方面鲜有报道，加之检测的成本高，限制了其临床应用。

2.流式细胞仪分析DNA含量

DNA含量实质上反应肿瘤细胞的增殖活性，有研究表明原发与复发GCT的DNA含量有明显差异，术前穿刺活检DNA含量分析有助于对GCT侵袭性和复发的预测。但也少数学者认为DNA含量的检测无助于预后评价。

3.癌基因与抑癌基因蛋白产物表达

GCT的癌基因研究始于上世纪80年代，研究较多的癌基因有mdm2，抑癌基因有nm23、p16、p53等，近期的研究倾向于这些癌基因及抑癌基因与复发的不良预后相关。在分子水平，基因与其特异性大分子作为肿瘤标志物也是近年研究热点，Guenther等通过研究酪氨酸激酶受体的正调节基因与负调节基因的相关表达，认为自分泌运动因子(AMFR)、纤维母细胞生长因子受体(FGFR3)、神经细胞黏附分子(CD52)等，在原发与复发间存在显著差异。

4.增殖细胞核抗原(PCNA)

PCNA的阳性反应只在GCT波形蛋白阳性的单核基质细胞的胞核中出现，而多核巨细胞均无阳性表达，而单核基质细胞是GCT的主要肿瘤细胞成分，PCNA增殖指数反应了GCT肿瘤细胞的增殖状况，PCNA增殖指数与GCT复发相关。

5.细胞的增殖与凋亡检测

目前被较多地用于GCT药物治疗试验的有效性评价，而诱导GCT肿瘤细胞凋亡是近年GCT药物治疗的研究热点。

6.肿瘤血管生成因素

血管内皮生长因子(VEGF)是一种内皮细胞特异的致分裂原和肿瘤血管形成的诱导因子。肿瘤的生长需要血液供应，由于VEGF具有特异地刺激血管内皮细胞增殖的功能，因此有研究认为VEGF的过度表达与肿瘤的生长、侵袭和转移有密切关系，是影响肿瘤生物学行为和转移潜能的一个重要因素。在GCT复发组和转移组中VEGF的表达均高于无复发或无转移组。而且VEGF与GCT内微血管密度呈显著正相关。但也有学者认为血管参数无预后价值。

7.复发与转移的酶学说

近期研究较多的有基质金属蛋白酶(MMP)及基质金属蛋白酶组织抑制因子(TIMP)，而MMP和TIMP是一对与基质代谢相关的蛋白酶，有人认为MMP-9与MMP-2的蛋白酶活性在肿瘤的浸润和转移中起着重要的作用，与临床侵袭性相关。另有学者提出组织蛋白酶K是破骨细胞质子泵的调节酶，是GCT产生侵蚀的重要酶。其他，亦有提出尿激酶型纤维蛋白酶原激活剂、抑制剂及其受体、白细胞介素-6在复发与转移患者中呈异常表达，可能与GCT预后相关。

文献参考(略)