|
编译：晨希 来源：肿瘤资讯 与化疗相比，程序死亡受体-1（PD-1）抑制剂、程序死亡-配体1（PD-L1）抑制剂atezolizumab 在几种晚期实体瘤中，显著改善了生存结局。安全性和耐受性如何？本文对PD-1/PD-L1抑制剂与化疗在安全性和耐受性的比较作了系统性回顾和meta分析。PD1/PD-L1抑制剂有更低治疗相关风险，但存在更高的免疫相关不良事件的风险。 引言 免疫检查点抑制剂(ICIs) 可以通过开启免疫系统上的“闸门”，提高抗肿瘤反应。ICIs 在多种不同晚期实体肿瘤上比标准治疗显著改善无进展生存（PFS）和总生存（OS）。因较好疗效，美国FDA比准PD-1抑制剂nivolumab和pembrolizumab用于二线治疗不可切除的或转移性黑色素瘤和晚期非小细胞肺癌（NSCLC）。之后适应症不断扩大。 晚期癌症治疗目的常常是姑息性的。治疗选择需要很好平衡获益和风险。相对于疗效，更需要对免疫治疗的毒性作全面了解。 对免疫检查点的抑制导致免疫失调，临床表现类似于自身免疫病。这些副反应称为免疫相关不良事件(AEs)，包括皮肤、胃肠道、肝、内分泌和肺部事件。经典的化疗药毒性也可以出现在PD-1/PD-L1治疗的患者身上，如疲乏、厌食、恶心和腹泻。 本文对PD-1/PD-L1抑制剂和化疗的总体毒性终点和临床相关AEs的随机对照试验RCTs作了系统回顾和meta分析。 材料和方法 两位作者（TFN和SSS）独立回顾了Pubmed上从1966年1月至2016年9月30日的相关研究。 入组的临床试验需符合以下标准： (a) II和III 期癌症患者试验; (b) 单药PD-1/ PD-L1抑制剂或化疗随机分配的受试者； (c) 有报告事件或事件率、报告所有程度（1-4）或严重（3-4）AEs样本量大小、个体的所有程度或严重AEs、因AEs引起的治疗中断或治疗相关死亡。 结果 研究入选和排除过程见图1。共计4个III 期、1个II/III 期和2个II 期随机临床试验符合meta分析要求。来自4项nivolumab 试验、2项pembrolizumab 试验和1项atezolizumab 试验的3450名患者纳入分析。基础癌症为NSCLC（4项）和黑色素瘤（3项）。每项试验的基线特征见表1。  毒性比较 毒性终点总结 PD-1/PD-L1发生所有程度（67.6% vs 82.9%）或严重程度(11.4% vs 35.7%)的AEs几率均比化疗组要低（表2），风险也显著降低(RR 0.82; p<0.001) (RR 0.32; p<.0.001; 图. 2)。因毒性而停止治疗的频率，PD-1/PD-L1抑制剂组也低于化疗组(4.5% vs 11.1%)，因AEs中断治疗的RR为0.44 (p<0.001)。因治疗死亡的，PD-1/PD-L1组为7例，化疗组为11例。两组间治疗相关死亡率无显著差异。每组的RR和AE发生率总结于表2。  治疗相关的临床症状 12种临床相关的主要症状中，所有7个试验报告疲乏、厌食、恶心、便秘、腹泻和疼痛。未获得疼痛的总体发生率。6项试验有感觉神经病变数据，3项研究有失眠和呼吸困难数据。只有一项研究报告焦虑，没有试验报告认知问题或情绪沮丧。PD-1/PD-L1抑制剂与化疗相比，8种各程度的AEs中有6种症状的风险显著较低（表3）：疲乏（19.1% vs 27.7%; RR 0.69）、厌食(10.2%vs15.8%; RR 0.65)、恶心(11.5% vs 28.4%;RR 0.41)、便秘(5.2% vs 9.9%; RR 0.57)、腹泻(10.2% vs 17.3%; RR 0.61)、感觉性神经病变(1.2% vs 8.6%; RR 0.16)。PD-1/PD-L1抑制剂有3种严重的AEs风险比化疗组显著要低：疲乏、感觉性神经病变和腹泻。各程度的失眠、呼吸困难、严重厌食、恶心、便秘、失眠和呼吸困难无显著差异。  血液毒性 PD-1/PD-L1抑制剂治疗发生各种程度的粒细胞减少（0.5%vs16.1%; RR 0.04）、贫血(3.4% vs 16.2%; RR 0.22)、血小板减少(0.6% vs 7.0%; RR 0.11)。PD-1/PD-L1抑制剂发生严重三系减少的风险比化疗组显著要低（表3） 免疫相关AEs PD-1/PD-L1抑制剂发生各种程度免疫相关AEs的风险显著增加，包括皮肤（皮疹和瘙痒）、胃肠道（结肠炎）、肝（AST/ALT升高）、内分泌（甲低和甲亢）和肺（肺炎）事件。PD-1/PD-L1抑制剂发生严重肺炎的风险有小幅增加，但有统计学显著性差异(1.3% vs 0.6%; RR 3.21)。 探索性亚组分析 根据化疗和肿瘤类型的亚组分析取得同样结果。亚组间所有程度的疲乏、纳差、腹泻风险，所有和严重的恶心和任何AEs有显著差异。化疗两个亚组与PD-1/ PD-L1抑制剂相比，观察到相似的毒性。详见表4。  讨论 PD1/ PD-L1抑制剂发生治疗相关症状（疲乏、厌食、恶心、腹泻、便秘和感觉神经病变） 和血液毒性的风险较低。免疫相关AEs的风险增加，如皮肤、胃肠道、肝、内分泌和肺事件。事件多数是低度的，但也有严重事件报道，特别是肺炎。临床医生需要注意这些独特毒性风险，根据抗PD-1/PD-L1试验使用指南中的诊断和治疗法则恰当处理。 与化疗相比较，PD-1/PD-L1抑制剂在所有以及严重的AEs和治疗中断的风险上更低。风险和RR在严重AEs上（11.4% vs 35.7%, RR 0.32）的差异比任何程度AEs更大（67.6% vs 82.9%, RR 0.82）。因毒性引起治疗中断的几率更低(4.5% vs 11.1%, RR 0.44)。PD1/PD-L1抑制剂总体上比化疗耐受性更好。重要的是疲乏、感知神经病变、腹泻和血液毒性、所有程度的纳差、恶心和便秘、所有程度的AEs和治疗中断上，风险显著更低。所有程度的皮疹、瘙痒、肠炎、转氨酶升高、甲状腺功能减退和甲亢、所有和高度的肺炎发生的风险增加。 CTCAE作为毒性评价的标准方法，但临床评价的CTCAEs低估了实际症状的发生率和/或严重程度。近来肿瘤临床试验将患者报告结局（PRO）作为补充。近来的PD1/PD-L1抑制剂的临床试验采纳了欧洲癌症研究和治疗（EORTC）生活质量问卷C30(QLQ-C30)和其他PRO措施研究和治疗。我们的meta分析的临床试验中，两项试验报告了PROs的结果。对晚期黑色素瘤pembrolizumab vs化疗的临床试验中，基线和12周搜集EORTC QLQ-C30数据。Pembrolizumab组比化疗组发生全身健康状况生活质量评分下降（10分或以上）的患者比例减少了7%-12%。pembrolizumab 治疗的患者在疲乏、恶心、厌食、腹泻和便秘症状评分上有更小幅度的降低。Long等人报告了晚期黑色素瘤nivolumab与氮烯咪胺的PRO结局。nivolumab 组比氮烯咪胺组保持较佳的全身健康状况的时间更长，且有更好的体能。 ICIs的疗效和更低的毒性，它在年老和功能受损患者上的使用引起极大的兴趣。九项RCTs研究的meta分析，包含了5265例患者，比较了年轻和年老患者（以65-70岁为界）的ICIs疗效。结果显示ICIs与对照组相比，无论是年轻(HR 0.75; 95% CI 0.68– 0.82)还是年老(HR 0.73; 95% CI 0.62–0.87)患者，总生存(OS)均得到显著改善。FDA对4个晚期癌症注册的nivolumab 试验作了荟萃分析。三个年龄组（<65岁,616例;65-<70岁, 414例; 70岁, 212例）的毒性分别汇报。三个组的AEs频率和严重程度相似。1–2度和3–4毒性分别为：<65岁 39% 和44%; 65- <70 岁 35%和45%;70岁 37%和46%。Nivolumab在晚期NSCLC的IV期研究纳入了65例体能评分PS 2分的患者。PS 2和PS 0-1的患者在疗效和毒性上没有明显的差异。 责任编辑：肿瘤资讯—宋小编 参考文献 http://theoncologist./content/early/2017/03/07/theoncologist.2016-0419.abstract 爱学习 爱良医汇肿瘤资讯 |
|
|
