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PCSK9抑制剂bococizumab因抗药抗体的出现而在SPIRE试验中“折腰”，成为倒在研发途中的“烈士”。这一“失败”结果缘何产生，对后续的药物研发和临床试验有何启示？今年ACC年会为您揭晓答案。 整理| 希捷 来源| 医学界心血管频道 第66届美国心脏病学会年会（ACC 2017）于当地时间3月17-19日在美国首都华盛顿举行，率先亮相的3项重磅研究（FOURIER、SPIRE-1和SPIRE-2，SURTAVI）吸引了全球关注。与FOURIER研究赢得铺天盖地的喝彩声有所不同，SPIRE研究因其“失败”结果而显得落寞。但临床试验不仅仅以成败论英雄，正如主要研究者Paul M Rider教授在总结中所言，虽然bococizumab无法用于临床，但31887例试验患者的数据仍有助于推动人们对PCSK9抑制剂和心血管死亡的认知。 抗体产生导致疗效下降 PCSK9单克隆抗体可谓是近30年来血脂领域的最重要进展，从鼠源性抗体到全人型抗体，药物的免疫原性逐渐减弱（图）。Bococizumab作为PCSK9抑制剂中的一员，是人源化单克隆抗体的代表。 SPIRE研究旨在对bococizumab的调脂作用及该药对心血管事件的影响进行深入探索，包括降脂和心血管预后2大分支，分别入选4449和27438例患者，试验设计见图。 SPIRE研究的降脂部分结果提示，bococizumab与他汀联合治疗（SPIRE-SI试验的184例患者除外）能显著降低LDL-C水平，治疗12周时的LDL-C降幅可达55.2%。然而好景不长，治疗52周时，LDL-C的降幅出人意料地减少为42.5%，无独有偶，bococizumab对其他血脂标志物的有益影响也随时间延长而削减（图）。 这一意外结果与药物抗体的产生关系密切，且抗体滴度越高，血浆bococizumab浓度随时间推移而进一步降低。患者接受治疗后产生药物抗体的比例为10%——15%。Rider教授指出，抗药抗体削弱调脂效果的效应似乎是人源化单克隆抗体bococizumab所特有的，在全人型单克隆抗体evolocumab或alirocumab尚未发现。这种免疫原性或许也能解释为何bococizumab注射部位反应发生率较高。 个体差异让疗效更不明朗 对于疗效同样致命的影响是，即使在没有出现抗药抗体的患者中，bococizumab治疗后的LDL-C反应也存在广泛的个体差异（图），提示临床实践中应该注重治疗期间的LDL-C监测。 目前另两种PCSK9抑制剂——evolocumab或alirocumab治疗后的LDL-C反应是否存在相似的个体差异仍是个未知数。 失败之外的成功发现 尽管存在抗药抗体的产生和个体反应的差异，加之早期试验的终止，对于SPIRE-2试验中的高危患者（LDL-C≥100 mg/dl），bococizumab能显著降低心血管事件（预设的主要终点为非致死性心梗、非致死性卒中，需要紧急血管重建的不稳定心绞痛入院或心血管死亡）发生率（HR=0.79,95% CI为0.65——0.97），但对于SPIRE-1试验中的低危患者（LDL-C≥70 mg/dl）却无能为力（HR=0.99，95% CI为0.80——1.22，图）。 此外，若按治疗时间来分层，长期治疗（中位治疗时间13.6个月）较短期治疗（中位治疗时间5.6个月）也能带来更大的心血管益处（图）。 Rider教授认为上述结果与之前的假说“lower isbetter for longer”（LDL-C水平较低则越长期越好）相一致，那些持续获得LDL-C绝对和相对降幅较大的患者，无疑临床获益也越大。对于部分选择性患者，PCSK9抑制剂可以作为他汀联合治疗的药物之一。 Bococizumab何去何从？ Bococizumab的结局已经明确，去年11月，该药的全球研发已被叫停。但是SPIRE研究的共同作者、历任ACC主席的Steve Nissen教授却认为该研究结果不能阻碍与bococizumab类似的部分鼠源性PCSK9抑制剂的研发。他坦言PCSK9抑制剂有效但价格昂贵，如果部分鼠源性PCSK9抑制剂以少许免疫原性为代价，但能在价格上形成竞争优势，或许研发这类药物也是可行的。
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