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人类与微生物的战争：抗生素简史 1929年9月，当英国皇家陆军医疗队队长亚历山大·弗莱明（Alexander Fleming）度假归来时，他发现自己实验室中的一个培养基被污染了，培养基中长满了霉菌。对于当时的实验条件而言，培养基被污染是很常见的事情，然而，这个被污染的培养基却引起了弗莱明的兴趣，因为他发现，霉菌菌落的周围没有葡萄球菌菌落——也就是说，霉菌将其周围的葡萄球菌杀死了！弗莱明认为霉菌产生了某种物质，这种物质会杀死葡萄球菌，而葡萄球菌是战争中大部分被感染士兵死亡的主要原因。弗莱明将霉菌提纯后进行培养，发现这种霉菌就是青霉菌，故他将霉菌所分泌的这种能够杀死葡萄球菌的化学物质命名为青霉素（penicillin）。遗憾的是，弗莱明未能将青霉素提取出来。 青霉素的结构 弗莱明与青霉素的故事一直激励着人们寻找提纯青霉素的方法。后来，经过英国牛津的两位科学家弗洛里（Howard Florey）和钱恩（Ernst Chain）的不懈努力，青霉素终于被提纯并被大量制造。在1943年，美国开始了青霉素的工业化生产，截至1945年6月，青霉素的年产量已达到6469亿单位。青霉素在战争中挽救了无数士兵的生命，因此，1945年的诺贝尔生理学及医学奖被授予弗洛里和钱恩。 在青霉素的发明之后，人们对抗生素的研究也变得越来越热，不断有新的抗生素被发现： 1943年，美国微生物学家瓦克斯曼（Selman Abraham Waksman）在放线菌中分离出了后来被用于治愈肺结核的链霉素，该成就为瓦克斯曼赢得了1952年的诺贝尔生理学及医学奖。另外，抗生素一词antibiotic也是由瓦克斯曼提出。 1947年，美国植物病理学家大卫·戈特利布分离出了氯霉素。 1948年，意大利科学家朱塞佩·布罗楚（Giuseppe Brotzu）发明了头孢菌素。 …… 时至今日，近万种抗生素被发现、分离，并被工业化制造，其中有将近100种被用于治疗人类的感染性疾病。可以说，在感染性疾病的治疗领域里，抗生素扮演着不可或缺的角色，而在人类与细菌斗争的漫长岁月里，抗生素已经开启了伟大的征程。 抗生素：你用对了吗？ 如今，抗生素已经被广泛用于感染性疾病的治疗。在欧美国家，抗生素的使用指征非常严格，而在我国，通过直接购买或者医生处方得到抗生素则相对容易，抗生素更容易被滥用。 按照对细菌的作用，抗生素被分为4类： 第一类，繁殖期杀菌药，如β-内酰胺类（包括了鼎鼎大名的青霉素类抗生素和头孢菌素类抗生素，这两个类别的抗生素里又有更细的分类）、万古霉素。 第二类，静止期杀菌药，如氨基糖苷类、喹诺酮类、利福霉素类（包括了肺结核治疗的重要药物利福平）。 第三类，速效抑菌剂，如四环素类、氯霉素类、林可霉素、大环内酯类。 在这四类药物里，目前使用得最为普遍的抗生素仍然是繁殖期杀菌药，另外三类抗生素在一些特殊感染中也会大放异彩。 对于种类繁多的抗生素，医生如何根据疾病筛选合适的药物是个重要的问题，这个问题不仅涉及到了抗生素的杀菌方式、不良反应和作用特点，还涉及到了治疗成本、耐药性等因素，是个非常复杂的问题，至今仍是感染性疾病治疗领域的重要话题之一。 由于能够轻易买到抗生素，所以抗生素的使用就成了一个大问题，不少患者买来抗生素，随性地吃上几天，等病情好了之后就停药，甚至吃个一两次就停药，这实际上是一种错误的用法。错误的用法导致了疾病的迁延不愈甚至耐药菌的出现。抗生素的使用应该是足量、足疗程的。 抗生素究竟该怎么用？实际上，撇开患者的病情因素不谈，抗生素的使用首先是根据抗生素的作用特点来的。以第一类抗生素的中流砥柱青霉素为例，作为一种时间依赖性抗生素，它只有在人体内的血药浓度（plasma concentration）大于最低抑菌浓度（MIC，minimal inhibitory concentration）时才会起效，而血药浓度＞MIC的时间要超过用药间隔时间的40%才能有治疗效果（如果细菌本身不存在对青霉素的耐药的话）。而抗生素进入人体后，是会不断被消耗的，每经过一个半衰期，抗生素的血药浓度就会减半，按照这个速度推算，抗生素在进入人体后4-5个半衰期内会被消耗殆尽。 这提示了我们什么呢？口服青霉素说明书上经常出现“一日两次”或者“一日三次”字样，而实际上，若要让口服的青霉素真正起效，需要的服药方式是“12小时1次”（对应“一日两次”的药物）或“8小时1次”（对应“一日三次”的药物）！让药物按照规律地在各自的用药间隔时间内完成血药浓度的升高和降低过程，才能保证药物最佳效果。 时间依赖性抗生素的血药浓度变化曲线 除了给药频率以外，给药方式也是药物使用的一个注意要点。通常，医生会选择让病人口服抗生素治疗疾病，在处理严重疾病时，医生才会选择静脉给药。相对于口服给药，静脉给药虽然能够使药物因避过了胃肠道吸收环节而迅速起效，但药物对静脉的刺激较大，并且可能会引起比较明显的副作用。如果用药不当，毒性反应会迅速表现出来。 细菌耐药性：人类头上的达摩克利斯之剑 随着抗生素的使用，细菌的耐药性问题也逐渐浮出水面。在旷日持久的拉锯战中，细菌与抗生素产生了微妙的平衡，抗生素对细菌的打击导致了细菌的生物变异，一部分细菌因为基因的变化而产生了结构的变化，使得抗生素无法进入细菌的细胞内，从而使抗生素失效，还有一部分细菌产生了灭活酶，灭活酶破坏掉了进入感染组织的药物。 耐药性是感染性疾病治疗失败的主要原因，这也是重症感染导致的患者死亡将会在从今往后很长一段时间内不会随着抗生素的产生而终结的一个重要因素。细菌的耐药性始终是悬在人类头上的达摩克利斯之剑，从某种意义上说，细菌与人体、抗生素三者之间存在一种“道高一尺，魔高一丈”式的微妙平衡，这一平衡警示着人类自然的力量之大，或许有一日，人类会利用科学的力量打破这一平衡，但这一平衡被打破究竟会带来怎样的结果、置人类于何种境地，却难以想象。 由于抗生素的滥用，细菌的耐药性也越来越严重，多重耐药甚至全耐药的细菌已经出现。 2010年，英国媒体报道了南亚发现的超级细菌NDM-1，该细菌耐药性极强；2013年，美国媒体报道了新的超级细菌LA-MASA。 显微镜下的NDM-1 面对细菌的“更新换代”，人类打击细菌的方式也更加多样化了。医生会通过增加抗生素剂量或者联用抗生素来增强疗效，而药物学家则会通过给药物增加“武器”或者研发新的药物来抗衡细菌的耐药性。比如既然抗菌素会被灭活酶破坏，那么药物学家就给抗生素增加“弹头”——一些能破坏灭活酶的化学物质——使得抗生素在发挥原有作用的同时，用“弹头”来破坏灭活酶，这些“弹头”往往也会被写在抗生素的名字里，比如阿莫西林克拉维酸钾，阿莫西林部分就是抗生素，而克拉维酸钾则是“弹头”。 小结 抗生素与细菌之间的战争不会停止，而人类的身体作为这场战争的主战场还要经受许多考验，耐药细菌所致的重症感染依然可能导致死亡，而即使抗生素获得了胜利，抗生素对人体产生的不良反应也仍然是巨大的，对于部分病情严重的患者而言，不良反应对本身已岌岌可危的躯体产生的打击甚至可以置人于死地。 此外，这场战争会使抗生素与细菌双方都不断升级。显然，抗生素的研发是滞后于细菌的变异速度的，但是，对于感染性疾病的治疗前景，我们仍应保持乐观，毕竟，作为一个生命力强盛的生物种群，人类也多次承受了黑死病等破坏力极强的传染病的打击。 |
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