【1283】《柳叶刀》五年来再发非霍奇金淋巴瘤综述，快看看有啥新货！（下）

编译：任我行@血液科

来源：肿瘤资讯

淋巴瘤可以累及机体的任何器官，且临床表现多样，患者初发多于社区医生或其他专科医生处就诊。淋巴瘤通常分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤，后者是本次研讨的主题。非霍奇金淋巴瘤由很多种不同的疾病组成， 临床上可呈惰性或侵袭性。非霍奇淋巴瘤起源于不同发育阶段的淋巴细胞， 对于特定亚型的研究可以反映出其正常细胞起源。 上一次在Lancet上发表的非霍奇金淋巴瘤的综述是在2012年， 近几年来， 我们对于非霍奇金淋巴瘤的生物学及遗传学的理解有了很大提高， 新的诊断技术和治疗手段不断出现， 这将极大地提升非霍奇金淋巴瘤的诊疗。

（接上文）

特定亚型NHL的诊疗

前体B细胞和T细胞淋巴瘤

淋巴母细胞淋巴瘤起源于前体B细胞和前体T细胞， 其临床上表现为实体肿物， 但是实际上与急性淋巴细胞白血病属于同一类疾病。 前体T急性淋巴细胞白血病通常在年轻男性中以纵膈肿块的为表现， 而前体B淋巴细胞淋巴瘤通常侵犯淋巴结， 皮肤和骨。 这两种疾病进展都非常迅速， 而且容易出现中枢侵犯。 治疗方案通常采取急性淋巴细胞白血病的方案。 对于年轻并且身体状况良好的患者， 应使用儿童急性淋巴细胞白血病的强化疗方案以取得最佳疗效。

 

成熟B和T细胞淋巴瘤

DLBCL

DLBCL是NHL中最常见的亚型。 不管是前瞻性的随机对照临床研究还是一些特定的观察性研究， 在含蒽环类的化疗方案中加入CD20单抗美罗华可以显著提高患者的预后， 这也是近20年以来DLBCL治疗最为重要的进展。 在世界上绝大部分的医院， 每三周一次的含环磷酰胺， 阿霉素， 长春新碱， 泼尼松和美罗华方案（CHOP-R）， 已经成为DLBCL治疗的标准方案。 但是也有研究显示， 对于可以耐受高强度化疗的年轻患者， 在使用更高强度的化疗方案有可能使患者获益。 例如， 法国的GELA研究组曾经报道， 在年轻DLBCL患者中， 联合使用阿霉素， 环磷酰胺， 长春地辛， 博来霉素， 泼尼松以及美罗华（ACVBP-R）相比于CHOP-R可以改善预后 （3年无进展生存：87% vs. 73%）。相似的是， 2期研究显示包括依托泊苷， 泼尼松， 长春新碱， 环磷酰胺， 阿霉素和美罗华的持续输注方案（EPOCH-R）似乎优于CHOP-R， 目前正等待一项大型的组间研究的结果（注：最新结果显示EPOCH-R并不优于CHOP-R）。

 

局限性的DLBCL在某些情况下单纯使用放疗即可治愈， 但是这部分患者中，把化疗作为初始治疗方案的一部分可以使患者获得最佳预后。 通常情况下， 对于这样的患者， 临床上使用减低疗程数的化疗序贯放疗进行治疗， 但是单纯的化疗可以治愈其中的绝大多数。 通常情况下， 出现大包块或者骨的受累是化疗后行放疗的适应症之一， 但随着PET-CT的普遍应用， 化疗之后PET-CT结果呈阴性之后是否还需要行放疗目前尚不明确。 但是， 即使原发病灶为大包块的情况下， 患者在结束一个周期的化疗后如果PET-CT的结果为阴性， 则预后依然很好。 局限性的DLBCL预后良好， 大部分研究结果显示其长期生存率（如5-10年）都在80%以上。 其他的预后因素， 如生发中心B细胞亚型和活化B细胞亚型的差别， 在这些患者中似乎不是很重要。

 

起源于生发中心B细胞的DLBCL的预后要显著优于起源于已经离开生发中心的活化B细胞的DLBCL的预后。 美罗华的应用能够同时提高生发中心B细胞起源的DLBCL和活化B细胞起源的DLBCL的临床预后， 但是两者预后提高的同时， 活化B细胞型DLBCL的预后仍然差于生发中心B细胞型DLBCL。 研究者们试图通过持续输注方案EPOCH-R， 强化疗方案ACVBP-R以及在CHOP-R的基础上添加来那度胺来克服ABC-DLBCL的不良预后。 通常通过鞘内注射甲氨蝶呤等中枢预后方式来试图降低高危患者的中枢复发风险。

 

伴有MYC易位和BCL2或者BCL6易位的淋巴瘤被称为双打击淋巴瘤。 双打击淋巴瘤在所谓的介于DLBCL与Burkitt淋巴瘤之间的“灰区淋巴瘤”中出现的比例很高， 但是也有一些DLBCL为双打击淋巴瘤。 伴有MYC和BCL2易位的DLBCL通常为生发中心B细胞亚型， 而伴有MYC和BCL6易位的通常为活化B细胞亚型。 伴有这些易位DLBCL通常对标准化疗不敏感， 完全缓解率很低， 经常在治疗的过程中出现进展。 一些患者在完全缓解后会行自体干细胞移植， 但是自体干细胞移植是否能够提高这部分患者的预后目前尚不清楚， 因为这部分患者很可能在完全缓解的条件下不需要接受任何治疗即被治愈了。 伴有MYC和BCL2 高表达但不同时具有两者易位的淋巴瘤被称为双表达淋巴瘤， 这些淋巴瘤通常起源于活化的B细胞且预后较差。 双表达淋巴瘤的预后介于双打击淋巴瘤和其他的DLBCL之间。

 

IPI积分较高的患者预后较差。 一项来自美国的大型组间研究显示， 具有较高的IPI积分的患者在缓解之后行自体干细胞移植可以显著改善预后。 男性是一个相当一致的预后不良因素。 研究表明美罗华在男性体内代谢较快， 这一机制可能部分解释了接受含美罗华的化疗方案的患者中， 男性预后较女性差这一现象。 一个德国的研究表明， 通过增加美罗华的给药密度可能可以克服男性这一预后不良因素。

 

起源于结外部位的DLBCL具有独特的临床特征。 例如原发纵膈的大B细胞淋巴瘤在年轻女性中最为常见， 也可以累及其他结外部位。 使用CHOP-R联合放疗可以治愈大部分的原发纵膈的大B细胞淋巴瘤患者， 但对于化疗后PET-CT阴性的患者， 则无需行后续放疗。 在一项仅使用EPOCH-R方案（无放疗）的研究中， 无事件生存率为93%。 原发中枢的大B细胞淋巴瘤可以被含大剂量甲氨蝶呤的方案治愈， 放疗并非是必须的。

 

完全缓解后复发的DLBCL患者以及一线治疗方案不能取得完全缓解的患者预后较差， 一些患者在二次诱导缓解后接受自体造血干细胞移植则有可能被治愈。 对于曾经接受过美罗华的患者， 自体移植的意义不及未接受过美罗华治疗的患者， 但是对于复发的患者， 自体干细胞移植似乎是最可能治愈疾病的方式。 对于自体干细胞移植治疗无效的患者， 异基因造血干细胞移植在某些情况下可能可以治愈疾病。 CAR-T细胞在难治的DLBCL患者中可以起到一定的治疗作用。B细胞受体抑制剂依鲁替尼可以用来治疗活化B细胞表型的DLBCL， 而不是生发中心B细胞表型的DLBCL。

 

滤泡淋巴瘤

滤泡淋巴瘤可以根据肿瘤中转化的大细胞（中心母细胞）的数量分为3级。 WHO分类继续将滤泡淋巴瘤3级分为两类， 一类为与DLBCL相接近滤泡淋巴瘤3B级（组织学上几乎全部是中心母细胞和免疫母细胞）， 另外一类为滤泡淋巴瘤3A级（依然存在中心细胞）（注：原文表达与译文有所出入，译文参照2008 WHO淋巴瘤分类）。 WHO分类建议滤泡淋巴瘤3B级按照DLBCL进行治疗， 而滤泡淋巴瘤3A级则按照低级别的B细胞淋巴瘤进行治疗（与ESMO指南一致， 而NCCN指南将滤泡淋巴瘤3级作为一类按照DLBCL进行治疗）。 在美罗华前时代， 低级别的滤泡淋巴瘤的生存时间约在10年左右。 然而随着美罗华的应用， 其中位生存时间已经被提高到15年以上。 尽管如此， 在治疗后1-2年复发的患者其生存还是要显著差于1-2年后复发的患者， 对于早期复发的患者， 可能需要不同的治疗策略。 前瞻性地识别出这样的患者可能可以使这些患者获益。 滤泡淋巴瘤的患者大多处于疾病晚期， 对于为数不多的I期患者， 经常会使用放疗，10年的无复发生存率约为50%。 对于诊断时没有症状的患者， 可以不进行治疗而仅临床随访观察， 目前为止， 还没有证据表明这种观察等待策略会降低患者的生存。 在美国和欧洲的指南均建议在部分患者中使用观察等待策略。 但是，绝大多数的患者最终还是会接受系统性的治疗。 但是也有一项前瞻性的研究表明， 在没有治疗指征的患者中， 单药使用美罗华序贯美罗华维持可以产生很高的缓解率， 88%的患者3年内不需要接受新的治疗， 3年的总生存率达97%。 对于具有大包块的患者， 或者出现特殊症状及出现危及生命的表现之时， 需要迅速采取治疗， 初始的治疗方案通常为传统的化疗方案联合美罗华。 尽管存在很多的治疗方案， 在北美地区应用最广泛的两种是苯达莫司汀联合美罗华和CHOP-R。 除此之外， 留可然联合美罗华在一些情况下也会使用， 美罗华联合来那度胺也显示不错的疗效。 这些方案中是否一定存在一个最优方案目前还不清楚。 不管采取哪种初始治疗方案， 美罗华维持治疗都可以延长缓解时间， 但是否能够提高总生存目前还不清楚。

 

对于复发的滤泡淋巴瘤患者， 自体干细胞移植和异基因造血干细胞移植都可以产生长时间的缓解， 并且有可能治愈疾病。 在一次或者二次复发后进行移植的患者的预后要显著优于多次复发后进行移植的患者。 对于滤泡淋巴瘤， 目前有一系列的新药治疗， 包括B细胞受体通路抑制剂idelisilib和依鲁替尼，BCL2抑制剂venetoclax，以及PD-1或者PD-L1抑制剂。

 

套细胞淋巴瘤

自从20世纪90年代套细胞淋巴瘤被确定为一个独立的疾病分类至今， 套细胞淋巴瘤患者的预后已经显著提高。 一部分以外周血和骨髓累及为主要表现同时伴有脾脏肿大的患者， 临床进程通常呈惰性， 可以不需要治疗。 大部分套细胞淋巴瘤患者一经诊断即需要治疗， 对于套细胞淋巴瘤CHOP-R的治疗效果往往欠佳。 目前治疗套细胞淋巴瘤的方案包括CHOP-R联合硼替佐米， 苯达莫司汀联合美罗华以及各种含大剂量阿糖胞苷的方案。 除此之外，目前有包括不少新药的治疗方案， 包括来那度胺联合美罗华方案和依鲁替尼， 苯达莫司汀和美罗华3药联合， 其中美罗华联合依鲁替尼治疗套细胞淋巴瘤的2年无进展生存率为85%。 与滤泡淋巴瘤相似的是， 美罗华维持可以延长套细胞淋巴瘤的缓解时间，目前在临床上应用比较普遍。 在患者初次缓解后， 常常会序贯自体干细胞移植以提高疗效。 对于复发的患者， 来那度胺， 依鲁替尼， 硼替佐米或苯达莫司汀联合美罗华都可以起到治疗作用。

 

边缘区淋巴瘤

边缘区淋巴瘤包括MALT淋巴瘤， 淋巴结边缘区淋巴瘤以及脾脏边缘区淋巴瘤。MALT淋巴瘤是最常见的边缘区淋巴瘤， 而胃是最常见的受累部位。 胃MALT淋巴瘤常常伴幽门螺杆菌感染， 根除幽门螺杆菌可以诱导临床缓解。 然而， 伴有t（11;18）的患者接受抗HP治疗缓解率低并且复发风险较高。 对于抗幽门螺杆菌之后不能缓解的早期患者， 放疗通常可以治愈。 对于晚期的MALT患者， 使用化疗联合美罗华的疗效要优于单纯使用美罗华或化疗。 对于淋巴结边缘区淋巴瘤， 通常采用与低级别滤泡淋巴瘤的一致的治疗方案， 如化疗， 单药美罗华或者不同方式的联合用药。 脾脏边缘区淋巴瘤通常以脾大为表现， 伴有骨髓和外周血的受累， 通常没有淋巴结肿大。 对于伴有HCV感染的患者， 抗HCV治疗可能有效。 对于有症状患者， 单药美罗华和切脾都可以使患者长期缓解并且延长生存。

 

小淋巴细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病

小淋巴细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病是一种疾病的两种不同表现， 在患者主要以淋巴结肿大或者肝脾肿大的为表现的情况下诊断为小淋巴细胞淋巴瘤（达不到慢性淋巴细胞白血病诊断标准）。 对于小淋巴细胞淋巴瘤， 通常也采用慢性淋巴细胞白血病的治方案。 近年来新药的使用大大提高了预后。 对于难治的患者CAR-T治疗可以使疾病缓解。

 

Burkitt淋巴瘤

Burkitt淋巴瘤也许是增殖最快的人类恶性肿瘤， 其进展迅速且易于中枢侵犯，及时的诊断和治疗非常重要。 在所有的治疗中， 中枢预防都是必须的。 短程高强度的化疗或骨髓移植可以治愈大部分患者。 研究报道显示， 很多的常用方案， 如CODOX-M-IVAC（环磷酰胺， 长春新碱， 阿霉素及甲氨蝶呤和依托泊苷，异环磷酰胺及阿糖胞苷联合）， hyper CVAD （环磷酰胺，长春新碱，阿霉素，地塞米松，甲氨蝶呤和阿糖胞苷联合）以及其他的一些方案可以使成人Burkitt淋巴瘤患者产生80%-90%的生存率。 在高强度化疗的基础上， 美罗华的使用可以提高预后。 使用EPOCH-R方案的患者的生存率也在90%以上， 并且该方案的耐受性较其他的高强度治疗方案好。 德国急性淋巴细胞白血病多中心研究组报道， 在55岁上的患者中采取老年人耐受性较好的方案， 患者的5年无进展生存率为60%。 高强度化疗无效的患者几乎不可能被治愈。

 

外周T细胞淋巴瘤

成熟的T 细胞淋巴瘤， 如外周T细胞淋巴瘤， 其较B细胞淋巴瘤罕见但是分类较为复杂， 这使得临床试验的开展十分困难， 也就意味着治疗指南通常来自于专家意见而非随机对照临床试验的结果。 很多的惰性外周T细胞淋巴瘤累及皮肤， 如蕈样肉芽肿， 皮肤的间变大细胞淋巴瘤， 淋巴瘤样丘疹病， 当然也会累及其他部位。 在这个章节中， 我们着重讨论侵袭性外周T细胞淋巴瘤的诊疗。 在很多的研究中， 外周T细胞淋巴瘤非特指型是最常见的外周T细胞淋巴瘤亚型， 尽管基因表达谱可以从这些病例中辨别出确定的亚型和新的分型。 外周T细胞淋巴瘤的准确诊断在很多情况下依然是一个难题， 一项大型的病例研究显示， 在转诊到教学医院的患者中， 1/3患者的诊断做了修正， 并且这些修正很多情况下导致了治疗决策的变化。 对于外周T细胞淋巴瘤非特指型目前没有标准的治疗方案。 这些患者通常CHOP作为化疗方案， 并且在疾病缓解时进行自体干细胞移植。 但是， 也有研究显示蒽环类的使用并没有明确地使外周T细胞淋巴瘤非特指型患者获益。 一些研究显示， 在缓解期行自体干细胞移植可以使患者获益。 来自瑞典淋巴瘤登记组的数据显示， 在首次缓解后行自体干细胞移植相比于不接受自体干细胞移植的患者有着更长的无进展生存（危险比0.56； p=0.002）。

 

外周T细胞淋巴瘤中的特指亚型可以从特定的治疗中获益， 例如间变大细胞淋巴瘤在接受CHOP或CHOP加依托泊苷后可以取得最佳预后。 ALK阳性的间变大细胞淋巴瘤患者预后优于ALK阴性的间变大细胞淋巴瘤患者， 但是年龄的差异可能是两种淋巴瘤预后差异的部分因素之一， 年老的ALK阳性和阴性的间变大细胞淋巴瘤预后接近。 50%以上的局部早期的鼻型NK/T细胞淋巴瘤可以被含放疗的方案治愈。 结外NK/T细胞淋巴瘤， 鼻型对含门冬酶的化疗方案敏感。

 

一系列的新药在外周T细胞淋巴瘤的治疗中显示出一定的疗效。 CD30单抗（Brentuximab vedotin）对CD30阳性的外周T细胞淋巴瘤有效（所有的间变大细胞淋巴瘤都表达CD30）。 CD30单抗目前是一线治疗的一部分， 并代替了CHOP方案中的长春新碱。  ALK阳性的间变大细胞淋巴瘤对ALK抑制剂克唑替尼敏感。其他的药物， 如西达苯胺， 罗米地辛， 贝利司他及alisertib在难治复发的患者中都显示出一定的疗效。

 

长期随访

对于可以长期生存以及被治愈的患者， 长期随访非常重要。 长期随访中，需要筛查和预防继发肿瘤和心血管疾病， 发现并治疗或改善抑郁， 疲劳， 不 育，劳动能力丧失以及性功能障碍。 目前已有制定好的管理长期随访患者的指南。 而这些工作主要由社区医生和肿瘤科医生共同完成。

 

在全世界很多的医疗机构， 对于取得完全缓解的NHL患者来说， 影像学监测属于一项常规检查。 之所以进行影像学监测， 是因为存在有效的挽救治疗方案， 包括有可能治愈疾病的骨髓移植。 但是目前为止， 没有研究表明， 影像学监测可以提高患者生存。 一项来自法国和美国的研究中， 对所有利用标准治疗取得完全缓解的患者进行影像学随访， 20%的患者最终复发。 绝大部分患者的复发都不是在随访中被发现的， 影像学检查仅在不到2%的患者中监测到复发。 一项研究对比了来自丹麦（常规进行影像学监测）和瑞典（不常规进行影像学监测）的取得完全缓解的DLBCL患者的预后。 两个国家都采用相似的随访间隔。 两组患者的生存没有差异， 所以作者建议用于影像学检查的费用可以用于提高长期生存患者的生活质量改善其他相关问题等。

 

争议以及研究问题

治疗后PET-CT在确定治疗后完全缓解上发挥重要的作用。 但是中期PET-CT在NHL的作用目前还不明确。 PET-CT可能可以提早发现对治疗不敏感的患者， 从而及时地更改方案， 改善患者预后， 也可以提早发现治疗后缓解的患者， 从而减低治疗强度， 避免治疗过度所带来的毒性。

 

目前最大的挑战是如何将遗传学检查所带来的信息整合入所有淋巴瘤尤其是DLBCL的诊断治疗中。 对于临床试验相当重要的一点是， 确定某种特定遗传学亚型的DLBCL的最佳治疗方式。

 

对比EPOCH-R与CHOP-R治疗DLBCL效果的美国组间临床试验结果即将出炉。如果患者从更高强度化疗获益， 那么这可能改变目前的临床实践（现在看是不太可能了）。 除此之外， B细胞受体抑制剂， 来那度胺， 新型的CD20抗体治疗活化B细胞亚型DLBCL， 滤泡淋巴瘤及套细胞淋巴瘤中的临床试验正在进行。 如果出现阳性结果， 这可能改变现在的治疗模式。 尽管美罗华已经使用超过15年， 迄今为止， 美罗华的最佳用药方式尚不清楚。 尤其在老年患者中，其最佳剂量尚不清楚。 在惰性淋巴瘤中使用美罗华维持目前还存在争议。

 

外周T细胞淋巴瘤依然是NHL中理解最不深刻的淋巴瘤。 外周T细胞淋巴瘤相对少见， 使得临床试验的开展变得十分困难， 对于其生物学的理解也远不如B细胞淋巴瘤深刻。 目前急需确定较为标准的化疗方案。 这些方案可能与B细胞NHL的方案有明显差别。

 

最后，对于生存的患者， 一系列问题需要解决。包括如何以最好的方式进行随访， 监测疾病复发。 以及如何预防继发肿瘤和心血管疾病， 以及解决其他问题如疲劳， 抑郁及就业不足等。

 

总结

我们对于NHL生物学的理解， 尤其是B细胞NHL的生物学的理解有了很大的提高。 也逐步确立了滤泡淋巴瘤及套细胞淋巴瘤的早期病变， 这些类似于慢性淋巴白血病的前期病变单克隆淋巴细胞增多症。 研究NHL的遗传学异常可以发现新的治疗靶点。 在绝大多数NHL中， PET-CT检查目前是预测患者转归最好的方式。 越来越多的证据表明， DLBCL由不同的分子亚型组成， 而不能使用单一的治疗方案。 低级别的滤泡淋巴瘤和套细胞淋巴瘤近10到20年来生存显著提高， 美罗华联合依鲁替尼或来那度胺有可能使治疗简化。 下一期的Lancet研讨会呈现更令人惊喜的生物学发现以及更好的治疗效果。

参考文献：

1. Armitage JO, Gascoyne RD, Lunning MA and Cavalli F. Non-Hodgkin lymphoma. Lancet. 2017.

《柳叶刀》五年来再发非霍奇金淋巴瘤综述，快看看有啥新货！（上）

责任编辑：肿瘤资讯-宋小编

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