[APASL访谈] 盘点NA长期治疗慢乙肝的疗效与安全性

NA长期治疗慢性乙型肝炎的获益显著

十几年来，随着抗乙型肝炎病毒（HBV）药物的不断进展、NAs的相继上市，CHB抗病毒治疗取得了卓越成效，CHB患者的肝癌及并发症的发生明显减少，病死率大大降低，生存率明显提高。

Janssen教授：在过去的十年间，对于NAs治疗 CHB的研究经历了三个阶段，也同期取得了三方面的突出成果。第一阶段研究证实，NAs治疗CHB的病毒学应答率较高，获得病毒学应答的患者HBV DNA水平更低，慢性肝病的进展也可得到缓解；第二阶段研究证实，NAs治疗CHB可使患者获得组织学上的改善，包括肝脏纤维化程度减轻，甚至有肝硬化的逆转；第三阶段的最新研究则证实，NAs治疗CHB可以显著提高患者的总体生存率，使肝癌、失代偿期肝硬化及肝衰竭的发生率降低。

NA长期治疗中的肾脏毒性成为影响疗效的重要因素之一

NAs治疗CHB的获益显著，但是需要长期甚至终身用药。患者长期治疗中，随年龄增长可能出现肾脏、骨骼、心血管等疾病，而近几年的NAs应用中也已经发现，一些NAs存在肾脏损伤的风险。CHB患者可能会因NAs治疗而导致或加重肾脏的损伤，从而可能使疗程中断，最终导致病死率的增加。

Janssen教授：我们已经观察到，那些逐渐老龄化的HBV感染人群，在接受现有抗病毒药物治疗后已经获得了疾病的改善，同时寿命也更长；但是这些患者随年龄增长出现的肾病、骨骼疾病及心血管病等多种并发症也逐渐增多，这些并发症则成为抗HBV治疗中需要特别注意的问题。

Thomas教授：HBV感染本身也会影响肾脏的功能，例如会引起肾小球肾炎，是CHB的肝外表现。抗HBV治疗是否影响患者的肾功能主要取决于所应用NAs的种类。目前有充分的数据表明，阿德福韦酯（ADV）有导致肾功能损害或肾脏疾病的风险；应用替诺福韦酯（TDF）治疗患者的估算肾小球滤过率（eGFR）有一定程度的下降、肌酐水平升高。然而，替比夫定（LdT）不但不会导致肾功能损害，而且已经有研究表明或可改善肾功能。

Sharma教授：在抑制病毒复制方面，替比夫定（LdT）与TDF或恩替卡韦（ETV）相似，较拉米夫定（LAM）更好。

APASL 2017的三项研究报告为上述专家的长期应用理论提供了临床研究证据

三项研究分别针对了三类HBV感染人群，分别为HBeAg阳性CHB、HBeAg阴性CHB和肝硬化患者，详细结果如下：

南方医科大学在2017APASL上公布的EFFORT研究（大会摘要号：OP218）最新研究成果。EFFORT研究是一项中国研究中设计的前瞻性、随机对照、多中心研究，于2009年在中国正式启动，共入组599例HBeAg（ ）的CHB初治患者。分为优化治疗组（指根据患者在治疗24周时应答情况对治疗方案进行适当的调整，以提高治疗效果）（n=300）和单药治疗组（n=299）。2016年APASL会议上公布了EFFORT研究5年研究结果，显示LdT长期应用是安全有效的：基于LdT治疗CHB中国路线图，CHB患者使用Ldt优化治疗方案5年病毒学应答率为90.9%，耐药率仅为3.3%。2017年APASL会上公布的EFFORT研究最新结果还提示，患者停药12周时HBV DNA水平以及治疗结束至停药12周时HBsAg定量变化是停药后复发的独立预测因素。

中山大学第三附属医院的林潮双教授在此次APASL会上报告了一项关于LdT治疗HBeAg阴性CHB患者持续104周的安全性及疗效研究（大会摘要号：OP039）。在这项多中心、开放标签的研究中，173例HBeAg阴性CHB患者接受了LdT治疗104周，结果显示LdT治疗104周时，绝大多数HBeAg阴性患者（92%）能够达到病毒学抑制（HBV DNA<20IU/mL），LdT治疗具有良好疗效且患者耐受性好，因此其用于CHB的治疗安全有效，可以作为CHB的候选或补充治疗方法。

北京地坛医院的江宇泳教授及其研究团队在APASL上报告了一项关于接受LdT或 LdT联合ADV 治疗的肝硬化患者的肝肾功能变化的临床研究（大会摘要号：PP0256），研究显示LdT有效抑制HBV DNA复制的同时，长期应用尤其是应用超过一年半患者可显著改善肾功能，其对肾功能的改善在＞45岁的轻度肾功能损害患者中同样也得到了体现。

小结

今年“3·18全国爱肝日”的口号为“早诊早治，预防肝癌”。CHB治疗也应提倡早防早治，同时预防肝硬化肝癌等并发症的发生。长期NA治疗可以有效抑制病毒、延缓疾病进展、改善组织学，降低肝癌、肝硬化的发生率，提高CHB患者存活率。而随着人口老年化，患者多并发心脑血管肾脏疾病等多种疾病，长期应用NA时更需格外注意安全性问题，特别应注意早期预防肾功能损伤。所以在药物选择上建议选择能长期抑制病毒复制且安全性良好的NAs，对于老年人，更应避免选择损伤肾功能的NAs。

总体上，LdT长期治疗可获得长期病毒抑制，优化治疗可有效降低耐药率，且对于育龄期等特殊CHB人群也具有良好的安全性，同时具有较好的肾脏安全性，长期使用或可改善乙型肝炎肝硬化患者的肾功能。2016年7月中华医学会肝病学分会发布了《伴有肾脏损伤及其高危风险的慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗专家共识》，推荐已经存在肾脏疾患及其高危风险的CHB 患者，应尽可能避免初始应用ADV或TDF；对于存在肾脏损伤风险的CHB 患者，推荐使用LdT或ETV治疗。

专家介绍

Harry L.A.Janssen, PhD, MD  加拿大多伦多大学医学院教授，担任北美最大的肝脏诊所多伦多总医院及西部医院肝脏中心主任，他在慢性病毒性肝炎的免疫学治疗和疾病转归、肝病相关的高凝状态的研究取得了突出成就，Hepatology, Journal of Hepatology等著名杂志编委成员，已发表文章350余篇。

Thomas Berg, PhD, MD  德国莱比锡大学医院教授，在慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎的治疗上取得了突出成就，负责多项抗HBV、HCV的新药研发及国际性多中心临床试验。现担任Journal of Hepatology主编，已发表文章830余篇。

Barjesh C. Sharma，PhD, MD 印度新德里肝胆科学研究所教授，现任APASL主席。

（来源：《国际肝病》编辑部）