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前几周圈子里很多伙伴们都在兴奋地说这么一个事儿：著名的TP53可能很快有对应的靶向药物了！ 为什么这么兴奋？那是因为TP53突变实在是太常见了，相比起目前最常见的EGFR突变（在亚洲特定肺腺癌人群中可高达55%），还要高很多——在卵巢癌，肺鳞癌，小细胞肺癌中甚至高达90%以上！如果有了这个靶向药，那该造福多少患者呢！
（图片引用自：http://www.）  去看那个神奇的靶向药之前，我们先问一个问题：针对TP53的靶向药为啥那么难产？ 这和TP53的功能有关。正常情况下，TP53的一个很重要的功能是在细胞复制的过程中检查全部DNA是不是完美复制了。如果有错误，TP53会让细胞停在G1关卡，只有修复成功的才能继续分裂，修复不成功的细胞就会自行凋亡。 所以说，正常的TP53就像是刹车（抑癌基因）。  但肿瘤细胞的惯用伎俩就是把刹车弄坏，于是就这样了……复制出错的细胞可以轻松通过G1关卡，此时细胞G2关卡的修复成为重要的决定因素。 当然，G1和G2两个关卡修复的内容不同，G2关卡不能修复前面累积的问题。G2关卡的修理匠们觉得修复好了，就会放行肿瘤细胞，如果没修复好，也会导致肿瘤细胞凋亡。  当然，最直接的方法可能是把大刹车TP53修复好，但是，肿瘤细胞内的TP53基因常常各有各的“坏法”，我们用药物个性化一一修复起来太困难！  肿么办？ 科学家们曲线救国，发现带有TP53突变的肿瘤细胞其实也是有弱点的—— TP53突变的肿瘤细胞虽然没了刹车，跑（分裂增殖）得快，但是，跑得快就容易出状况，这时候对于G2关卡修复能力的依赖性大大增加。  G2关卡上的修理匠们包括：Wee1，Chk1/2，CDC25等。而Wee1有个死对头——Wee1抑制剂——代号为MK1775（后来被AZ购买，于是改名AZD1775）。于是，科学家们想，是不是可以把Wee1干掉，然后让肿瘤细胞没得修复，自生自灭，而正常细胞由于还有TP53在G1关卡起作用，通常不受影响。  考虑到自生自灭的效率可能有点低，所以，又想出一招：Wee1抑制剂联用损伤DNA的化疗药物，让损伤来得更猛烈些！！ Wee1抑制剂联合卡铂的II期临床试验，在特别难治的铂类耐药的卵巢癌中取得了不错的效果——在24位入组的患者中21位完成了临床试验，其中1例患者达到了完全缓解（CR，青色），8位患者部分缓解（PR，黄色），7位患者病情稳定（SD，灰色）。其中2例患者的良好反应持续31-42个月。  Wee1抑制剂联合卡铂的II期临床试验 更多患者参与的III期临床试验正在筹划中，让我们一起拭目以待吧！   不过结束前，小编还想唠叨一句：虽然针对TP53的靶向药物可能会在不久的将来大有作为，但治疗中同步的化疗药物还是不可少的！ 参考文献： 1. Phase II Study of WEE1 Inhibitor AZD1775 Plus Carboplatin in PatientsWith TP53-Mutated Ovarian Cancer Refractory or Resistant to First-Line Therapy Within 3 Months 2. PMID: 25964244 Phase I Study of Single-Agent AZD1775 (MK-1775), a Wee1 Kinase Inhibitor, in Patients With Refractory Solid Tumors 3. PMID: 27601554 Phase I Study Evaluating WEE1 Inhibitor AZD1775 As Monotherapy and in Combination With Gemcitabine, Cisplatin, or Carboplatin in Patients With Advanced Solid Tumors |
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