罗军教授：阿比特龙之后的治疗策略
2017-05-05
泌课
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Mike-PCa 本账号是前列腺癌治疗领域的专业学术平台，为您带来精彩丰富的学术、会议资讯等。 作为一种新型内分泌治疗药物，阿比特龙显著改善了晚期前列腺癌患者的生存，但后期治疗抵抗是当前的一大难题。探寻并克服阿比特龙耐药机制、探索阿比特龙之后的治疗策略，能够使前列腺癌患者进一步从治疗中获益。 在近期的第二届西安杨森前列腺癌高峰论坛（JPS）上，来自 Johns Hopkins 大学的罗军教授就这一话题进行了口头报告。 雄激素受体与阿比特龙治疗机制 数十年前，Huggins 和 Schally 的发现掀开了前列腺癌内分泌治疗的序幕，提示了前列腺癌依赖于雄激素-雄激素受体（AR）通路的特性。基于此，雄激素生成、雄激素受体（AR）成为目前前列腺癌药物设计的关键靶标。 以往研究已经证实，即使接受了手术或药物去势，肾上腺以及前列腺癌组织本身仍然可以产生雄激素，且前列腺癌细胞通常都存在 AR 高表达，这也是去势抵抗性前列腺癌（CRPC）产生的重要机制。阿比特龙是一种新型的雄激素生成抑制药物，可有效抑制睾丸、肾上腺及前列腺癌组织的雄激素生成，实现雄激素合成的全源阻断，从而实现针对 CRPC 的治疗效果。 AR-V7：药物抵抗机制的标志物 AR 的 DNA 序列已经研究的相当清楚，位于 X 染色体长臂，包含 8 个外显子。其中，第 1 外显子编码 AR 蛋白功能域，而 4～8 外显子编码 AR 蛋白的雄激素配体结合域，但后者在 AR-V7 中缺失，故 AR-V7 仍具有 AR 功能活性，但现有的雄激素治疗药物均无法与之结合而抑制 AR-V7。 在一线雄激素剥夺治疗（ADT）后，AR 信号会发生一定变化，包括性腺外雄激素合成、AR 基因扩增、突变、过表达以及替代剪切（AR-Vs）等，AR-V7 是后者最主要的形式。从概念上讲，在以上提及的 AR 信号通路改变中，除了 AR-V 驱动者以外，CRPC 可能对进一步的 AR 抑制治疗敏感，这也是阿比特龙、恩杂鲁胺可有效治疗 CRPC 的原因所在。 目前，AR-V7 作为一种新型生物标志物走在研究前沿，一项小型研究发现，AR-V7( ) 患者接受阿比特龙/恩杂鲁胺治疗的 PSA 反应和无进展生存期（PFS）均差于 AV-V7(-) 患者；但有意思的是，AR-V7 并不能预测化疗的反应，这意味着 AR-V7 或许可用于治疗选择。除此以外，AR-V7 还可用于临床试验中的患者选择，加速新药研发的进程。 阿比特龙抵抗后的治疗选择 尽管存在交叉抵抗机制，但阿比特龙与恩杂鲁胺的序贯新型激素治疗（NHT）是临床常用治疗模式。阿比特龙上市更早，且安全性占优，故阿比特龙→恩杂鲁胺的治疗顺序更为常见，而恩杂鲁胺→阿比特龙的方案相对较少，但目前还缺少对两种治疗顺序的头对头研究。 从罗教授所在的 JHP 的经验来看，无论是第 2 个药物的 PSA 反应率，还是两个药物的总体反应率，阿比特龙→恩杂鲁胺均优于恩杂鲁胺→阿比特龙；而在复合 PFS 的比较中，前者似乎有更优的趋势（19.53 vs. 13.02 个月，P = 0.08）。日本的一项研究也发现，阿比特龙→恩杂鲁胺治疗的 PSA-PFS 优于恩杂鲁胺→阿比特龙。 当然，这些初步结论是基于单中心、小样本的回顾研究得出，尚需多中心、大样本、前瞻性研究的验证。若上述结论得证，可能与两种药物初治后的 AR-V7 阳性率以及 AR 基因突变率、扩增率等的差异有关，这些都是进一步研究的重要方向。 双极雄激素治疗（BAT）是前列腺癌治疗研究的另一热门方向。在 ADT 后，前列腺癌细胞出现 AR 表达增加，此时给予高剂量睾酮可使原已习惯于低睾酮水平的癌细胞死亡；BAT 正是基于此原理，在维持 ADT 的基础上间断给予高剂量睾酮，使睾酮水平在近似去势水平至超生理水平之间快速循环。JHP 的最新研究表明，BAT 能使 CRPC 对雄激素去除治疗再敏化，这意味着 BAT 可能「消除」治疗抵抗，使阿比特龙再度应用成为可能。 生物标志物在 CRPC 理想治疗中的作用 在当前的治疗环境下，预后生物标志物作用有限，无法对实际的治疗选择构成指导；预测生物标志物更具可操作性，可预测疾病对某种治疗的反应或抵抗，有助于治疗方案的选择或调整，包括 AR-V7、AR 拷贝数增加、AR 突变、DNA 修复缺陷等。 AR-V7 是前列腺癌生物标志物中的焦点领域，一方面可能有助于改善医患决策，即指导治疗选择；另一方面也有助于加速新型药物的研发，即指导药物和试验设计中的患者选择。但不应忽视的是，除了 AR-V7，AR 扩增和/或突变也是同样重要的生物标志物，对其实际作用和价值还有更多值得探索的内容。 未来的研究方向可能是液体活检的整合分析。罗教授团队目前正致力于该方面的研究，通过对上述多种可衡量生物标志物的整合分析，观察生物标志物的整体预测价值是否得到提升。这将改变前列腺癌的治疗形势，包括优化阿比特龙之后的治疗选择，以期进一步改善患者的生存获益。
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