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中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会、中国淋巴瘤南方协作组、中国临床肿瘤学会抗淋巴瘤联盟 长春碱类药物概况 长春花为夹竹桃科植物长春花 Catharanthusro? seus（L.）G. Don. 的全草，可用于止血、止痛、清洗伤 口，治疗坏血病和控制糖尿病。20世纪50 年代，Beer等和Johnson等分别从长春花中提取并发现了长春花碱（Vinblastine，VLB）和长春新碱（Vincristine， VCR），其对 P1534 小鼠白血病的疗效显著。此后，长春碱类药物的抗肿瘤作用引起了广泛的关注和深入的研究。 自证实此类化合物具有抗肿瘤活性以来，已从长春花分离出 70 多种生物碱，并人工半合成 40余种类似物。其中，抗肿瘤活性较好，现已正式应用于临 床的有VLB、VCR、长春地辛（Vindesin，VDS）及长春瑞滨（Vinorelbine，NVB）。 VLB 在国外主要用于霍奇金淋巴瘤的治疗，国内由于没有 VLB 上市，故常用 VCR 或 VDS 进行替代。VCR 适用于淋巴瘤、白血病等肿瘤，是非霍奇金 淋巴瘤治疗方案中的常用化疗药物，应用于包括弥 漫大 B 细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、套 细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤以及 T 细胞淋巴瘤等。 半合成的 VDS，其作用特性与 VLB 和 VCR 相似， 适用于淋巴瘤、白血病等肿瘤，由于其骨髓和神经毒性介于 VLB 和 VCR 之间，可用于霍奇金淋巴瘤方案中替代 VLB，也适用于非霍奇金淋巴瘤并发神经毒性不良反应的患者。也可用于非小细胞肺癌、乳腺癌等实体瘤。 NVB 常用于非小细胞肺癌、乳腺癌等实体瘤，也可见于部分霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤二线方案。 淋巴瘤治疗中常用的长春碱类化疗方案 1.霍奇金淋巴瘤（HL） 1.1 结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤 一线 化疗方案可选择 ABVD 方案（多柔比星+博来霉素+ VLB+达卡巴嗪）、CHOP 方案（环磷酰胺+多柔比星+VCR+泼尼松）、CVP 方案（环磷酰胺+VCR+泼尼松）、 EPOCH 方案（依托泊苷+VCR+环磷酰胺+多柔比星+ 泼尼松）等±利妥昔单抗。 1.2 经典型霍奇金淋巴瘤 初治患者的一线化疗 方案包括 ABVD 方案、增量或常规剂量的 BEACOPP 方案（依托泊苷+多柔比星+环磷酰胺+VCR+博来霉 素+泼尼松+丙卡巴嗪）；Stanford V 方案（多柔比星+ VLB+氮芥+VCR+博来霉素+依托泊苷+泼尼松）目前 较少应用于临床。复发难治的患者二线治疗方案 中，长春碱类药物应用较少，主要包括 GVD 方案（吉 西他滨+NVB+脂质体多柔比星）。 2.非霍奇金淋巴瘤（NHL） 2.1 弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL） 初始治疗常 采用 R-CHOP/CHOP 方案。近年法国成人淋巴瘤协 作组（GELA）多项研究对 R-ACVBP 方案（利妥昔 单抗+多柔比星+VDS+环磷酰胺+博来霉素+泼尼松） 同 R-CHOP 方案进行的对比研究结果表明，中高危 DLBCL 患者使用 R-ACVBP 方案临床疗效更高，预后 更优，但同时骨髓抑制作用也更大，同 R-CHOP 方案 相比 ，需 要对化疗引起的骨髓抑制进行预防和处 理。这一结论也被欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、英国 血液学标准委员会（BCSH）在 DLBCL 相关治疗指南 中收录。 2.2滤泡性淋巴瘤（FL） 对于 FL，可选择的含长 春碱类药物的化疗方案包括 R-CHOP/CHOP 方案和 R-CVP/CVP 方案等。 2.3边缘区淋巴瘤（MZL） 对于边缘区淋巴瘤，部 分患者可参照 FL 的治疗，即可选择 R-CHOP/CHOP 方案和 R-CVP/CVP 方案等。 2.4 套细胞淋巴瘤（MCL） 可选择的含长春碱类药物的化疗方案包括 CVP 方案、CHOP 及 R-CHOP 方 案、改良 R-HyperCVAD 方案（环磷酰胺+VCR+多柔 比星+地塞米松+甲氨蝶呤+阿糖胞苷）等。 2.5伯基特淋巴瘤（BL） 以化疗为主，但 CHOP 方案疗效不理想，可选择的方案包括含 VCR 的 EPOCH 方案 、HyperCVAD方 案 、DA- EPOCH 方案 、CALGB 9251 方案、CODOX-M 方案、CODOX-M/IVAC 方案等。 2.6淋巴母细胞淋巴瘤（LBL） LBL患者应采用急性淋巴细胞白血病（ALL）的治疗方案。治疗过程 包括预治疗、诱导治疗、早期巩固强化治疗以及强化 治疗。诱导治疗一般采用 VDCLP 方案（VCR 或 VDS+ 柔红霉素或去甲氧柔红霉素+环磷酰胺+左旋门冬酰胺酶+泼尼松）。 在 T 细胞白血病/淋巴瘤（T-ALL/LBL）的治疗方案中，应用 VCR 与 VDS 的交替联合方案，包括 VCAP- AMP- VECP［VCR、环 磷 酰 胺 、阿 霉 素 和 泼 尼 松（VCAP）、阿霉素、雷莫司汀和泼尼松（AMP），与 VDS、 依托泊苷、卡铂和泼尼松（VECP）］，及 CHOP 继以联 合方案（依托泊苷、VDS、雷莫司汀、米托蒽醌及 G- CSF）等。 2.7 外周 T 细胞淋巴瘤 ，非特指型（PTCL- NOS） 一线方案包括 CHOP-21 天方案、CHOP-14 天方案、CHOEP 方案，剂量调整的 EPOCH 方案和 HyperCVAD 等，含有吉西他滨和依托泊苷的方案也作为一线方案应用，由于不包括生物碱类药物，故本共识未做详细介绍。 2.8 结外 NK/T 细胞淋巴瘤，鼻型 除 Smile 方案和GemOx 方案已有循证医学证据外，LOP 方案（左旋门冬酰胺酶、VCR、地塞米松）在治疗复发、难治鼻型结外 NK/T 细胞淋巴瘤也曾取得较好疗效。 此外，近年有日本研究组对老年复发难治 NHL患者（≥85 岁）研究，认为 VDS+地塞米松方案（VDS+Dexa）是一种安全有效的化疗方案。 不同的长春碱类药物有何特点，选择依据，以及是否可以交替用药是一个值得探讨的问题。 长春碱类药物药理药动学比较 长春碱类药物的结构相似，由碳-碳桥连接两个 复杂的多环系统构成。多年的研究表明，此类药物 在微管蛋白二聚体上有共同的结合位点，通过与微 管蛋白的结合来发挥细胞毒性作用。药物与微管蛋白二聚体的结合抑制微管聚合，不能形成纺锤体而使细胞停止于分裂中期。 静脉注射长春碱类药物的药代动力学通常使用开方的三室模型（表 1），VCR、VLB、VDS、NVB 代谢的 初始相和中间相的 T1/2 基本相似，但终末相 T1/2 有 显著差异（分别为 85、24、24 和 40 h）。VCR 的 T1/2 最长，全身清除慢，导致其最大耐受剂量低于其它几种药物。  VLB 与 VCR 有交叉拮抗作用，与 VDS 是否呈交 叉拮抗尚无定论，但 VDS 对 VLB 或 VCR 治疗后复发 的患者仍有较好疗效。法国一项研究显示在 VCR 治 疗后疾病进展的患者中，仍有 47%的病例对 VDS 有 反应。美国儿童癌症研究组进行了 VDS 和 VCR 的 交叉耐药性比较研究，分别观察 VDS 与泼尼松+左旋门冬酰胺酶（L-Asp）联合后的交叉耐药情况，证实两 者并无交叉耐药。1981～2000 年，德国柏林-法兰 克福-蒙斯特（Berlin-Frankfurt-Münster）急性淋巴细 胞 性 白 血 病 研 究 协 作 组（ALL- BFM）在 BFM- 81、 BFM-95 相继 5 个临床试验中，共纳入了来自德国、奥 地利和瑞士 82 个中心的 6 609 名 ALL 患儿。研究组 根据风险分级调整治疗方案以减少化疗药物的急性 和长期的不良反应，使 10 年无事件生存率（EFS）和总 体 生 存 率（OS）从 65％ 和 77％ 提 高 到 78％ 和 85％。对高危（HR）患儿进行强化巩固治疗，使用 VDS 和 VCR 交替联合其他药物的化疗方案，明显改 善了预后。一项对 105 例儿童 ALL 的研究表明， VDS 与 VCR 近期和远期疗效相当，但 VDS 较 VCR 不 良反应发生率低，持续缓解期 TRM 低，且能减少住院 成本，值得临床推广应用。 裸鼠移植人体肿瘤实验结果表明，VLB、VCR 和 VDS 均对淋巴瘤敏感，VCR 和 VDS 对急性白血病敏 感（表 2）。这一结果与临床情况基本一致。一项 对 280 例初治 NHL 患者的研究结果表明，含 VCR 的 CHOP 方案和含 VDS 的 CHVP 方案治疗有效率分别 为 73.13% 和 72.32% ，临 床获益率分别为 91.88% 和 90.18%。另一项比较 VDS、VCR 分别与吡喃阿霉素（THP）组成的 CTVP 和 CTOP 方案治疗非霍奇金淋巴瘤的临床效果及安全性的研究结果显示，两组患 者治疗的有效率分别为 77.4%和 74.1%（P>0.05），疾 病控制率分别为 95.7%和 91.4%（P>0.05）。该研究 表明，在 CHOP 方案治疗非霍奇金淋巴瘤方面，VCR 和 VDS 的疗效相似。这与 VDS 的临床研究结果一 致。但需要注意的是，在 DA-EPOCH 方案中 VDS 和 VCR 的疗效是否相似，目前还缺乏相关报道。  长春碱类药物毒性比较 急性毒性实验显示，静脉注射小鼠与大鼠的半数 致死量（LD50），在 VDS、VCR 与 VLB 分别为，小鼠 6.3、 2.1 和 10 mg/kg 以及大鼠 2.0、1.0 和 2.9 mg/kg，说明 VDS 毒性明显较 VCR 低，而又较 VLB 高。 应用长春碱类药物后，多有不同程度的白细胞 下降，长春碱类药物对骨髓抑制的毒性大小依次为 VLB>VDS>VCR，注射前应检查白细胞数；对红细胞、 血小板影响较小。长春碱类药物另一主要不良反应 是神经毒性，其对神经系统的毒性大小依次为 VCR> VDS>VLB，神经毒性包括如失眠、头晕、暂时性精神 抑制、感觉异常、深部腱反射降低或消失，也有患者 用药后可有食欲轻度下降及其他胃肠道反应（恶心、 呕吐、便秘等）。此外，长春碱类药物对静脉有一定 的刺激性，如皮下漏出，可引起局部坏死，因此静脉 注射时需要注意避免药物外渗。 长春碱类药物的神经毒性 长春碱类化疗药物诱导性周围神经病作为主要 的剂量限制性不良反应在抗肿瘤治疗中日益受到重 视，发生率超过 40%。长春碱类药物神经系统的毒 性大小依次为 VCR>VDS>VLB。 周围神经损伤是最常见的神经毒性表现，包括 腱反射减弱/消失和肢端感觉异常，分别从跟腱反射 减弱及指尖感觉异常开始。最常见的是手指和脚 趾的感觉异常，有多个临床报道，患者使用 VCR 后， 出现手部下垂、形似鸡爪的症状，严重者出现下肢无 力、垂足、下肢瘫痪。部分患者用药时出现肌肉疼 痛。其次为颅神经损伤，通常累及动眼神经、外展 神经、三叉神经、面神经、听神经等，出现眼睑下垂、 复视、畏光、下颌痛、面瘫、耳鸣，声嘶，迷走神经很少 累及。约 30％以上病例可发生自主神经损伤，表 现为腹痛、便秘、排尿障碍，严重者发展为麻痹性肠 梗阻等。多发生在用药后 6～8 周，个体差异也 可发生在给药几天内。停药后，神经毒性不良反 应多持续较长时间后逐渐消失，小部分仍持续存在。 有多种因素可影响 VCR 的神经毒性，如原有进 行性腓肠肌萎缩、I 型遗传性运动感觉神经病变、急性 感染性多神经炎等均可能在低剂量 VCR 时发展为严 重扩散性运动感觉神经病变；原合并糖尿病、酒精营 养性神经病变、肝功能障碍或与异烟肼、L-门冬酰胺 酶、依托泊苷等合用也可能影响 VCR 的神经毒性。 关于长春碱类药物的神经毒性机制，通常认为 主要与 VCR 和微管蛋白二聚体之间具有较强的亲和 力有关。由于长春碱类药物抑制微管蛋白聚合，作 用于神经元细胞可导致形成次晶杂合体，干扰轴索 神经化学信号的传输。不同神经细胞长春碱类药物 的摄取能力不同。Iqbal 等证实，猫肠系膜神经节 对三种药物的摄取能力为 VCR>VDS>VLB，与三者的 神经毒性大小相一致。荷兰学者用大蜗牛“静水椎 实螺”的中枢神经研究不同长春碱类药物的神经毒 性，结果发现，等摩尔浓度（0.15 mM）的 VCR 诱导生 成神经元细胞次晶杂合体数量多于 VDS，VDS 多于 VLB。神经元细胞暴露于这些药物 2h 后生成的次晶 杂合体数量 VCR：VDS：VLB=5：2：1，而等毒性浓度的 VCR、VDS、VLB 诱导生成次晶体数量相当。此外，长 春碱类药物处理后的神经细胞内有脂滴和溶酶体生 成。VCR 处理后产生的脂滴是 VDS 或 VLB 的 5 倍。 VDS 和 VLB 使溶酶体的表面积增加约 1.3 倍，而 VCR 使之增加约 3 倍。 长春碱类药物神经毒性的防治 长春碱类药物使用过程中出现严重神经毒性时 应及时停药，对各类神经病变引起的临床症状进行 对症治疗，并使用神经保护类药物对神经细胞进行 保护。如后续还需要长春碱类药物治疗，应酌情减 量，或使用神经毒性较低的 VDS 替代。 1.周围神经损伤与颅神经损伤的防治 通常在治疗后几周出现，也可能在第 1 次使用后 发生，停药后改善，最长需要数个月。往往患者的主 诉重而客观检查轻。缺乏有效治疗手段，一般建议 发生损伤后给予神经保护类药物，如 B 族维生素、谷 氨酸、谷胱甘肽、神经营养因子等，用以减轻神经损 伤，也可预防性给药。 针对部分患者会出现的神经疼痛，有动物研究 证实抗癫痫药乙琥胺可阻断Ｔ型钙离子通道，对于 VCR 引起的神经痛具有较好的镇痛作用。另一种抗癫痫药物加巴喷丁也有动物研究证实对于 VCR 导 致的神经痛能产生较好的镇痛作用。但以上结果 尚缺乏临床报道。如患者发生神经损伤后，需要后续治疗，可以考 虑药物减量或更改方案。 2.自主神经损伤的防治 长春碱类药物，特别是 VCR 使用后，约 1/3 患者 会出现自主神经损伤的症状。多发生在用药后 6~8 周，个体差异也可发生在给药几天内，临床表现为腹 胀、腹痛、便秘、尿潴留、体位性低血压，个别患者出 现麻痹性肠梗阻（发生率 1%～2%）。 针对这类神经损伤，应进行对症治疗，并配合神 经营养药物。有效的对症治疗包括禁食和胃肠减 压、纠正水和电解质紊乱、静脉营养支持、乳果糖通 便、导泄灌肠等。部分患者发生肠麻痹时正好处在 化疗后骨髓抑制期，合并不同程度的白细胞降低，加 之肠麻痹后，肠道内细菌大量繁殖，极易发生感染甚 至败血症 ，因 此给予预防性的抗感染治疗十分必 要。对于腹胀明显的患者对化疗药物引起的肠麻痹 的预防，应避免再次使用同类药物。 3. 神经保护类药物 针对长春碱类药物引起的神经细胞损伤，目前少有特效对症药物，多为经验性用药和探索性临床 研究。 3.1 B族维生素 包括维生素B1、B6、B12/甲钴胺和叶酸。B族维生素具有保护和防止神经脱髓鞘改变和促进神经功能恢复的作用，是临床上最常用防治长春碱类化疗药物引起的神经毒性反应的药 物。但临床疗效有一定局限性。 3.2 氨磷汀 氨磷汀是 FDA 批准上市的第 1 个泛 细胞保护剂。氨磷汀能选择性地保护正常组织，而 不影响化疗的抗肿瘤作用。这种选择性保护主要 由于正常组织对氨磷汀有相对迅速的摄取和缓慢的 代谢，而瘤组织则有缓慢的摄取，导致正常组织器官 有较高浓度的氨磷汀，可以达到保护正常组织免受 化疗的细胞毒性影响而不影响疗效。临床有大量 氨磷汀对铂类药物引起的神经损伤的研究，证实其可以改善化疗引起的神经损伤且不影响化疗效果，但在长春碱类药物中的研究较少。 3.3 谷氨酸 一项 94 例患者的临床对照研究和一 项 87 例患者的对照研究分别证实，每日口服 1.5g 谷 氨酸，与安慰剂组比有助于减轻长春碱类药物引起 的神经毒性症状和减少发生率。另有多项研究 表明，谷氨酸对于儿童患者没有神经保护作用。 3.4 谷胱甘肽 黄瑞霞等对100 例 CHOP 或 R- CHOP 方案化疗的 DLBCL 患者进行随机研究，证实谷胱甘肽对含 VCR 方案化疗所致的神经毒性有明显的 预防作用，同时不影响化疗疗效。但国外的同类研 究较少。 此外，还有一些关于神经营养因子和中医药方 面的研究。 在长春碱类药物的使用中，应注意：使用前注意 询问患者病史和药物联用情况，具有加重神经毒性 因素的患者，注意减量使用或者使用 VDS 替代。治 疗过程中，做好患者沟通，并关注患者神经毒性症 状，使用 VCR 2～3 周后，需要监测患者膝跳反射和指 端感觉异常反应。虽然大部分神经毒性症状在停药 后可逐渐消失，但部分患者会持续存在，造成不可逆 损伤，使神经元发生退化。如出现神经毒性反应，应 使用神经保护剂，较严重的患者，VCR 减量使用或者 使用 VDS 替代，如以上措施无效，需立即停药。尤其 应注意避免误行鞘内注射。 4.血浆置换 可快速清除血液中 VCR。 结语 近十几年来，恶性淋巴瘤发病率呈上升趋势，已 跻身我国十大恶性肿瘤之一。长春碱类药物在各类 恶性淋巴瘤的治疗中应用广泛，在临床中应注意不 同长春碱类药物药理毒理的相似性和差异性，以便 针对不同患者进行合理的药物选择。 神经损伤是长春碱类药物的主要毒性之一，涉 及周围神经损伤和自主神经损伤，毒性表现多样且 广泛，在长春碱类药物的使用过程中应引起注意，一 旦出现需及时应对，给予神经保护、药物替代等措施。 节选自：中国肿瘤临床 2017 年第 44 卷第 5 期 肿瘤医学论坛综合整理 扫描下方二维码，进入肺癌患者交流群 让呼吸不再疼痛！ 合作咨询： oncologyvip@163.com 18232595957 徐女士
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