关键解答：肺癌EGFR基因突变如何选择靶向药？

本文由李医生原创

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一、为什么需要基因检测？

肿瘤靶向治疗，顾名思义，就是找到明确的靶点，然后使用针对性的药物，这才是靶向治疗的应有之义。那么，如果才能找到有针对性的靶点呢？

答案是进行基因检测！

基因检测的材料和方法有多种，但不管怎么说，都是找到靶点，对症下药，这才是精准医学下的靶向治疗！

进入20世纪后，研究者们发现了肿瘤产生的罪魁祸首。研究表明人体正常基因的突变造成了恶性肿瘤的发生、转移和耐药。这些导致肿瘤发生的基因，我们将其叫做肿瘤的驱动基因。

目前，已发现的肺癌的驱动基因已达数十种。

明确非小细胞肺癌的驱动基因到底有什么意义呢？经过医学研究者的努力，针对EGFR基因的突变，如今已经可以使用针对性的靶向药物来对这个基因进行阻断，从而达到控制肿瘤的目的。 

二、EGFR敏感突变的靶向药物选择

如果基因检测发现EGFR存在常见突变位点，即19外显子缺失，或21号外显子L858R突变，可以考虑使用第一代EGFR靶向药物，如吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特罗凯）和埃克替尼（凯美钠）。

那患者究竟选择哪一种呢？一项入组1122个患者研究表明，厄洛替尼生存获益优于吉非替尼，二者在疾病控制率、中位OS分别为：65.8%和58.9%、10.7个月和9.6个月。

一篇分析了四种EGFR的靶向药物：易瑞沙、特罗凯、凯美钠还是阿法替尼，截止到2014年的研究，结论表明厄洛替尼和阿法替尼的效果更好一些，缺点是皮疹、腹泻等副作用大一些。

此外患者出现脑转移，推荐选择厄洛替尼，因为它有更高的血脑屏障透过率，在脑脊液的浓度最高。

埃克替尼与厄洛替尼类似，但要每天服用三次，血药浓度波动大。厄洛替尼每天一次，在半衰期、治疗浓度、生物利用度上都是最好的，强烈推荐厄洛替尼。

     四种EGFR TKi的疗效和副作用比较

三、EGFR罕见突变怎么办？

在EGFR突变的患者中，除19/21位点突变外，还有一些概率较低的突变可能存在。如G719X、L861Q和S768L突变等。

在国内肺癌专家吴一龙教授对中国肺腺癌患者使用阿法替尼进行的一项研究中，发现阿法替尼对EGFR基因罕见突变疗效较好。

但是，阿法替尼对存在T790M突变、20号外显子插入突变的患者控制效果较差。这部分患者可以使用目前FDA已经获准上市的奥希替尼（AZD9291）进行治疗。在两个临床试验中，奥希替尼对T790M阳性的患者客观应答率为57%和61%。

如果使用该药再次耐药，一般表明EGFR基因上的C797S突变，患者可以再用特罗凯联合奥希替尼联合治疗，同时穿插化疗、抗血管生成的靶向药物治疗。

四、第一代靶向药物的耐药以后怎么办？

在进行EGFR突变的靶向治疗中，在服药一段时间后都会产生耐药。经过分析研究，大部分患者耐药原因是T790M突变（突变概率60%左右）。

针对该突变位点，可以使用奥希替尼（AZD9291）来继续控制肿瘤。奥希替尼是阿斯利康公司推出的第三代EGFR靶向药物，对T790M阳性的患者客观应答率为57%和61%。除了T790突变的患者外，其他耐药原因还有c-MET扩增、HER2突变、下游KRAS或BRAF的激活等，还有部分患者转变为了小细胞肺癌。

对于EGFR耐药，建议对症下药：即在发现第一代EGFR靶向药物耐药后，及时进一步进行详细的基因检测，确定耐药后继发的突变，根据继续突变来选择靶向药物。

例如，继发突变是T790M突变的话，则使用奥希替尼（AZD9291），如果是其他突变导致耐药则需用对应的靶向药物，如靶向ALK融合的克唑替尼、色瑞替尼或者参加相应的临床试验。

 

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