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手性药物（Chiral Drugs）
手性药物是指含有手性因素的化学药物的主体、异构体（这包括对映体和非对映体、异构体），这些异构体进入体内后，会在药理活性、代谢活性和代谢产物，引起的毒副作用等方面产生显著的差异。近一、二十年来，世界对手性药物的研究发展很快，它成为药物研究的一个新热点。世界上手性药物的销售及依据药物总数的比例也是逐年呈上升趋势。
手性是自然界的属性。
手性（英文名Chirality,源自希腊文Cheir,手或handedness)是用来表达化合物分子结构不对称的术语。人的手是不对称的，左手和右手相互不能叠合，彼此是实物和镜像的关系。这种关系在化学中称为“对映关系”，具有对映关系的两个物体互为对映体。化合物的手性与其空间结构有关，因为化合物中的原子排列是三维的，有的时候，写在纸面上看起来相同的分子结构但实际上并不相同。
自然界中，特别是在生物体中，手性化合物的两个对映体的存在量是不同的，有的仅是以单一的对映体存在，例如：构成蛋白质的氨基酸都是L－氨基酸，而组成多糖和核酸的单糖则是D－单糖。许多其他天然存在的手性小分子也主要以对映体的一种存在，这种现象称为手性优择（Chiral preference）。手性优择是一种自然界的属性，但产生这种属性的机理，起源和过程仍是求解之谜。手性优择使得作为生命活动重要基础物质的生物大分子或基本组成单元如核酸、蛋白质、酶、多糖等以及分子机器如受体、离子通道等具有不对称的性质，也使得酶只催化特定手性的底物反应，受体仅以特定手性珠不分子化合物结合等。也可以喻左手能套进左手套，而右手不能。
手性药物
由自然界的手性属性联系到化合物的手性，也就产生了药物的手性问题。手性药物是指分子结构中存在手性因素，而且，由具有药理活性的手性化合物组成的药物，其中只含有效对映体或者以有效的对映体为主。药物的药理作用是通过与体内的大分子这间严格的手性识别和匹配而实现的。在许多情况下，化合物的一对对映体在生物体内的药理活性、代谢过程、代谢速率及毒性等存在显著的差异。另外，在吸收、分布和排泄等方面也存在差异，还有对映体相互转化等一系列复杂的问题。但按药效方面的简单化合，可能存在四种不同情况：
1、只有一种对映体具有所要求的药理活性，而另一种对映体没有药理作用；
2、一对对映体中的两个化合物有等同的或近乎等同的药理活性；
3、两种对映体具有不同的药理活性；
4、各对映体药理活性相同但不相等。如心得安（propranolol，2）的两个对映体、异构体的体外活性相差98倍。
在药理学上，服用单一对映体的手性药物可减少剂量和代谢负担，提高剂量幅度并拓宽用途。对药物的动力学及剂量能更好地控制。在剂量设定时幅度更宽，反应较小，在剂量选择时更有信心。单一对映体的手性药物可减少与其他药物的相互作用，提高活性并减少剂量，提高专一性并降低由某对映体引起的可能的副作用。鼓励把外消旋的药物转化为手性药物，这称为“手性转换”（chiral switch)。来自天然产物或由天然产物衍生的手性药物占到很大的比例。
手性药物的生物活性研究
在临床使用过程中，约有50%的药物为手性药物的外消旋体。在生物体内，生物大分子均处于高度复杂的手性环境中，如蛋白质、糖脂、多核苷酸、酶和受体等均由L－氨基酸和D－糖类为基本组成成份。药物的作用过程大多涉及与这些大分子的相互作用，受体（或酶）或多或少显示出对药物对映体的选择性，即某些药物只有一种对映体有生物活性，而另一种对映体的活性相对较低。
手性药物的作用模式
许多内源性配体（ligand）如：神经递质、激素、神经肽等本身具有手性，这些成分的空间结构是适合于受体（或酶）的。天然产物在手性环境中形成的，大都只有一种构型，这种构型往往具有较强的生物活性。如：天然莨菪碱（1）及东莨菪碱（2）都是左旋体，其阻断M-受体作用为右旋体300倍。即所谓的优映体，劣映体。临床用的单-（S）-对映体（左氧氟沙星）体外抗菌活性是R-（+）-对映体的8-128倍。
1995年-2001年上市和目前临床研究的含有手性结构的药物和化合物共250个。多以纯对映体，也有消旋体。未收集天然产物。两个对映体混合，作用互相抵消，表现为不能使平面偏振光旋转，称为无光活性，混合物称外消旋体（racemate）。可把光学活性视为两个对映体的表征。绝大多数手性化合物是有光学活性的。
治疗糖尿病的药物：
一、醛糖还原酶抑制剂
醛糖还原酶系多羟基化合物代谢途径中一个重要酶，与DM及其并发症（如PND、DR、DN、白内障等）的发病机制及体内葡萄糖代谢有关。
1、AS-3201（SX-3201）
Ⅱ期临床。日本Dainippon制药公司。
AS-3201对醛糖还原酶有高度选择性抑制作用，可以干扰多羟基化合物代谢途径，从而改善并治疗DM。20mg/d
3、Fidarestat（SNK-860）
注册前。日本Sanwa Kaken Japan Energy
为强效醛糖还原酶抑制剂。该酶可以在NADPH的辅助下将葡萄糖（Glu）从醛的形式还原为醇的形式，抑制醛糖还原酶则减少Glu以醇的形式存在，从而治疗DM及其并发症。本品抑制作用至少是索比尼尔（Sorbinil）的10倍。
适用于DM及其引起的神经性疾病症状。15mg-30mg
3、Methosorbinil（E-0722，M-79175）
Ⅰ期临床 日本Eisaico,Ltd
可强烈抑制醛糖还原酶及其相关酶-六羟季铵烟酸酯脱氢酶的活性，实验表明：对各类DM综合征均有效：⑴阻止肾小球病变，减少多元醇在肾小球的蓄积，阻止肌醇含量下降；⑵明显改善神经传导速度；⑶减少晶体中山梨醇含量，维持白内障晶状体中水分含量在正常水平。本品不影响血糖。浓度高低无差异。
用于DM综合征，片剂，口服
二蛋白激酶C抑制剂
Ruboxistaurin(Ly-333531 Mezylate Hydrate)
美国Eli Lilly and Company Ⅲ期临床
本品选择性地作用于蛋白激酶C（PKC）β1和PKCβ2（IC50值分别为4.7nmol/L和5.9nmol/L），主要用于糖尿病引起的并发症-肾病、视网膜病和神经病变，实验表明：本品可改善并发症，具有良好的耐受性，还可以用于心衰和肿瘤的治疗。适应糖尿病并发症的治疗。剂型为胶囊。
三、α-葡萄糖苷酶抑制剂
Miglitol米格列醇
德Bayer AG.法Sanofi-synthelabo；pharmacia.D.Sanwa kagaku （上市）法.德.1998.
本品是高效的α-葡萄糖苷酶抑制剂，对蔗糖和葡萄糖淀粉酶作用最强，同时也有β-葡萄糖苷酶抑制活性。米格列醇与蔗糖酶等亲和力高，竞争性抑制其活力，且在鼠空腹内不影响亮氨酸和甲基-α-D-葡萄糖返还物的主动运输。本品通过延迟蔗糖和淀粉在小肠中的消化来降低饭后血糖和血中胰岛素的浓度，而不会引起碳水化合物消化不良。用于α型糖尿病，配合胰岛素对Ⅰ型糖尿病治疗。每片50mg，口服。
四、二肽酶抑制剂
P32/98（2（s）-氨基-3（s）-甲基-1-（3-噻唑烷基）戊-1-酮富马酸盐。（研发）丹麦probiodrug Gmbh,美Merk&co.IncⅡ期临床，抗糖尿病。
本品是一类新型的抗糖尿病药，为二肽酶（；CD26；EC3.4.14.5）的抑制剂。后者涉及免疫反应而引起时信号传递过程。本品为选择性药物的、可逆的、竞争的DPPIV转运态类似物抑制剂，并能增加对葡萄糖的耐受性，因而对T2DM的治疗有利。其呈剂量依赖性地降低血浆DPPIV。
用于T2DM 60mg/片
五、钠－葡萄糖联运体抑制剂
T－1095（RWJ－394718）
（研发）。日Tanabe Seiyaku Co.Ltd；美Johnson&Jonson获许可，抗糖尿病。
本品为钠－葡萄糖联运体抑制剂，为T－1095A的口服有效的前药。它强烈抑制Na+-Glu联运体的活性。T－1095A的活性比本品活性强10倍。本品降血糖作用是抑制肾而不是肠道葡萄糖的吸收。本品可增加机体对GLU的耐受和的分泌。急性给予本品也可以降低蛋白尿水平，而对尿量、渗透压和水电解质平衡无影响。亚慢性给药可增加对GLU的耐受及对Ins敏感。DM、DN治疗－10-300mg/Kg PO.
六、过氧化物酶增殖体活化受体（PPARY）激动剂
1、Farglitazar(GI-262570)
英国GLaxo.Smithkline Plc Ⅲ期临床
本品为Y激动剂，抗DM。其与人有高度亲和力r受体是一类与饮食中的脂肪的贮存及代谢有关的传递因子，分为αβ三种亚型。药物对于γ亚型的PPAR受体有很高的亲和力 （K1为1×109mol/L)。动物实验表明显著恢复Ins分泌，降低三酰甘油水平，增加HDL。适应T2DM治疗。
2、Piogitazone Hydrochloride 盐酸吡咯列酮（Actos)（研发）日Takeda chem Ind,Ltd；美The Upjohn Co.（上市）1999。
本品为新型抗DM药物，能增加肌肉和脂肪组织的Ins的敏感性，抑制肝糖原异生作用。在提高血糖控制同时，减少循环中Ins的水平。本品通过增加外周组织中的Ins的活性，影响异常的与Ins抵抗有关的糖代谢和脂肪代谢。本品能量剂量依赖性地降低高血糖、高血脂等，提高机体对葡萄糖的耐受性，增加Glu对外源性Ins的反应，且促进TGr 的清除。
用于：15mg 30mg 45mg/片 po
七、
1、Repaglinide 瑞格列奈（AG－EE－623ZW，AG-EE-388(消旋物）Novonorm)丹麦Novo Nordisk公司，1998。
本品直接作用于胰岛β－细胞中ATP敏感的K+通道，从而促进细胞内Ca++浓集，增加Ins分泌，作用强度比格列本脲高3-5倍，而且更多地依赖于D-葡萄糖的浓度来调节活性。
用于：T2DM
用法：饭前30分钟服，起始量0.5mg，或从1mg或2mg起，间隔1-2周调整至最大剂量4mg，但一日内不可超过16mg。
2、Nateglinide 那格列奈（Ay-4166 A-4166 Fastic starlix starsis YM-026 SDZ-DJN-608 DJN-608 Trazec)(研发）日 Ajinlmoto Co Inc；合作单位Yamanouchi和Fujirebio 上市1999 日本。
本品为新型结构降糖药，作用方式新颖。与磺脲类药物相比，本品起效快而作用持续时间更短，可增强Ins的分泌，而对胰高糖素的分泌无影响。本品对T2DM餐后血糖有降低作用，其还可抑制地ATP敏感的K+通道，随后活化β-细胞胞膜上的L型Ca+通道，使β-细胞内的Ca+浓度增加，进而使Ins分泌增加。
（不良反应）：大剂量引起呕吐、食欲减退、体征减轻、十二指肠溃疡GPT GOT增高。
用于：T2DM 30mg 90mg/片，用法30mg 60mg 或120mg tid 餐前10分钟 Po可与二甲双胍合作。
3、Mitiglinide Calcium HYdrote (KAD-1229，S-21403）米格列奈，（研发）日本Kissei pharmaceutical Co Ltd；法Sercier Laboratories；美pardue pharma Lp三期临床
本品呈剂量依赖性地刺激InS分泌，其作用机制类似于磺脲类降糖药。作用于β-细胞的ATP敏感性K+通道来促进InS分泌，同时还抑制肝细胞的糖原合成，促进三羧酸循环。本品只能在细胞外K+正常情况下起作用。其作用可被ATP敏感通道激动剂如二氮嗪、去甲肾上腺素阻断。促进InS的释放表现为两相模式，前强后弱。本品降糖作用快且温和，可维持在正常水平，这是与大多数降糖药的主要区别，且可缓解蛋白尿的发展，但效果不显。其还可影响此通道。
用于T2DM胶囊，1-2mg/d.po
即使在100um的高浓度下，也不会关闭Kir6.2rSUR2A型K+通道，（心脏和骨骼肌）或Kir6.2rSUR2B。其对β细胞K+通道更加高度选择，即使心肌受损后不会影响心肌功能，其更适于合并冠心病者。
八
1、格列美脲（Hoe-490，Amaryl）德Heochst AG
本品可抑制胰腺K+通道和刺激InS分泌，可抑制InS导致Glu下降时所诱发的胰高血糖素的释放，并不影响碳水化合物的代谢，也不影响乳糖糖质新生和Glu的摄取，可提高组织对InS的敏感性。另外，还可抑制血小板聚集作用，对心肌电生理活性没有显著影响。
（320mg/kg给药1年可导致白内障）用于T2DM 8mg/d
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