亚临床甲状腺功能减退症与心血管疾病的相关性研究进展

·综述·

亚临床甲状腺功能减退症与心血管疾病的相关性研究进展

迪力热巴·肉孜1 综述 雷建新2 审校

(1.新疆医科大学研究生学院， 新疆 乌鲁木齐 830000；2.新疆维吾尔自治区人民医院心内科， 新疆 乌鲁木齐 830000)

【摘要】亚临床甲状腺功能减退症(SCH，以下简称亚临床甲减)是介于正常甲状腺功能与临床甲状腺功能减退症之间的中间状态。随着现代科学技术的发展和人们健康意识的提高，亚临床甲减检出率明显升高。越来越多的研究显示，亚临床甲减像肥胖、吸烟、糖尿病一样可导致心血管疾病的发病风险升高。故本文就甲状腺激素与心血管系统的联系，亚临床甲减与心血管疾病风险间的关联，及亚临床甲减患者是否应进行干预治疗等研究进展做一综述。

【关键词】亚临床甲状腺功能减退症； 心血管疾病； 相关性

亚临床甲状腺功能减退症(subclinical hypothyroidism,SCH)是患者无明显临床症状和体征,但血液循环中促甲状腺素(thyroid stimulating hormone，TSH)水平升高,而游离甲状腺素和游离三碘甲状腺原氨酸水平在正常范围的内分泌综合征。实际上机体在SCH时，甲状腺激素的合成及分泌是减少的。由于TSH 刺激甲状腺使甲状腺激素释放代偿性的增加，从而维持甲状腺激素的正常水平，这是在升高的 TSH 水平下维持的甲状腺激素水平正常。SCH在总人口中发病率为4%～20%[1]，在65岁以上的人群中发病率约为16%左右，而且TSH水平随着年龄的增长而增高，在老年女性当中发病率更高[2]。甲状腺功能减退已经证明与心血管疾病风险增加有关。SCH像甲状腺功能减退症一样与高脂血症，动脉粥样硬化，甚至心力衰竭有关。然而SCH是否增加心血管疾病的发病率和死亡率仍有争议[3-4]；此外何种程度的SCH患者需要治疗也没有公认的标准，一直存在较大的分歧[5]。本文对SCH与心血管疾病的联系及治疗决策等方面的进展进综述如下。

1 甲状腺激素与心血管系统

甲状腺激素的主要作用是促进新陈代谢，在心血管系统中的作用主要表现为增加静息心率心、心输出量及心肌收缩力、降低外周血管阻力及升高血压[6]。四碘甲腺原氨酸(thyroxin,T4)是甲状腺分泌的主要激素,本身无生物活性，在5′脱碘酶作用下转化为具有生物活性的三碘甲腺原氨酸(triiodo-thyronine,T3)。 T3不仅作用于心肌细胞核的甲状腺素特异性受体来促进心脏肌球蛋白ATP酶α重链基因表达，使ATP转变为ADP的能力增强,从而提高心肌收缩力之外，还通过增高心肌细胞膜上鸟嘌呤核苷酸调节蛋白G水平来提高β-肾上腺素能受体的兴奋性，从而升高细胞内CAMP和钙离子浓度及L型钙通道密度来增加心肌收缩力[7]。另有研究者提出，甲状腺激素对心血管系统的影响主要是通过非基因作用，即通过调节细胞膜上的Na+/K+ ATP酶、钙转运和一些电压门控K+通道来发挥作用[8]。除此之外，T3作用于内皮型一氧化氮合酶，通过调整一氧化氮的产生来降低全身血管阻力[9]，并且直接刺激促红细胞生成素的分泌来增加血容量，导致右心房压力升高，前负荷增加，从而提高心输出量来影响心血管系统[10]。

2 SCH与心血管危险因素

2.1 SCH与脂质及脂蛋白 血脂代谢紊乱是冠心病的危险因素，而且血脂代谢越异常，血管病变越严重[11]，亚临床甲减常伴有血脂代谢紊乱。当血脂升高时，大量脂质沉积在动脉血管壁上，长期黏附硬化血管内皮，损伤内皮细胞从而引起动脉粥样硬化的发生。甲状腺激素能影响血脂代谢，提高组织对对儿茶酚胺和胰高血糖素的敏感性及脂蛋白酯酶的活性，从而促进脂质的分解清除，同时促进胆固醇生成胆汁酸，提高胆固醇清除率[12]。除此之外甲状腺激素能促使肝细胞低密度脂蛋白(LDL)受体的 mRNA 水平增加，升高LDL 受体的数量及活性，因此甲状腺激素水平低下时，肝脏LDL受体数目和活性下调，减少低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的降解与清除。国内的一项研究发现冠心病合并亚临床甲减患者血中甘油三酯、总胆固醇、髓过氧化物酶较单纯冠心病患者升高[13]。韩国一项研究调查了66 260 例人群也发现，SCH患者血清总胆固醇和 LDL-C 水平明显升高，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)降低[14]。最近一项的研究表示，TSH与总胆固醇及甘油三酯之间存在显著相关性[15]。SCH在TSH的代偿性机制下机体内甲状腺激素水平是正常的，可能其对血脂的影响较甲状腺功能减退症小，各项研究结果均有所差异，但即使血脂水平轻微的升高也能增加心血管疾病的发病率。

2.2 SCH与同型半胱氨酸 有研究表明同型半胱氨酸 (Hcy)也是心血管疾病的独立危险因素[16]。当亚临床甲减时，机体代谢速度降低，甲基酶的产生减少[17]，除此之外，因胃肠道吸收功能不良，叶酸和维生素B12吸收障碍导致四氢叶酸还原酶和胱硫醚B合成酶活性降低，引起Hcy甲基化障碍，从而造成体内Hcy堆积。Hcy可通过损伤内皮细胞，使一氧化氮合成酶受到抑制，而内皮依赖性血管舒张因子减少，引起内皮细胞功能紊乱，促进纤维蛋白酶的生成、血小板聚集及血栓形成、平滑肌细胞增殖等多种机制来促进心血管疾病的发生[18]。最近国内一项研究表明SCH患者Hcy随TSH升高而升高，从而极大地增加了心血管疾病发生的概率[19]。总之，高同型半胱氨酸血症是心血管疾病的一个危险因素，检测血Hcy对心血管疾病的防治具有重要的临床意义。2.3 SCH与C反应蛋白及髓过氧化物 C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)作为炎症状态的一个敏感可靠的指标；其通过激活经典补体途径来释放炎症介质，促进溶解靶细胞，可作用于单核细胞和淋巴细胞，导致淋巴细胞活化和增生，还能刺激其他免疫调节功能。CRP参与调控多种动脉粥样硬化因子的表达，促进组织因子表达、白细胞黏附及进入血管壁，还可以促进巨噬细胞吞噬LDL形成泡沫细胞[20]。既往有研究提示，CRP水平升高是冠心病的独立危险因素[21]。国内外很多研究显示，冠心病合并SCH 患者血CRP较单纯冠心病患者明显升高，但其特异性较差。超敏C反应蛋白(hsCRP)是一个急性时相反应蛋白可作为冠脉病变严重程度的指标，台湾的一项研究显示SCH与心血管事件相关的炎症因子hsCRP的升高有关[22]。既往相关研究说明SCH会增加冠心病患者血管内皮损伤及炎症反应，从而可能增加冠心病患者心血管风险[23]。髓过氧化物酶是由髓样细胞在炎症反应状态下表达分泌的一种血红素过氧化物酶可作为冠心病一个新的预测因子，众多研究表明其与心血管事件之间存在密切相关性[24]。SCH会引起冠心病患者髓过氧化物酶水平的提高[25]。上述研究均提示SCH患者体内有持续的验证反应存在，血管内皮功能紊乱及炎症反应在心血管疾病的发生发展中发挥着重要的作用。

2.4 SCH与凝血功能 甲状腺激素对凝血系统的影响是通过甲状腺激素和其受体之间的相互作用来介导的。有研究指出，与正常人群相比，SCH患者存在明显的高凝和低纤溶状态，从而增加动脉粥样硬化的风险[26]。甲状腺激素可通过改变纤维蛋白原、血管性血友病因子(VWF)、纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)、凝血酶激活的纤溶抑制物(TAFI)、D-二聚体而影响凝血与纤溶之间的平衡。SCH患者的抗凝血酶的活性降低，而纤维蛋白原、纤溶酶的活性增高，使血液处于高凝状态后直接破坏内皮细胞，升高血栓的发生率之外，还可以黏附在血管壁，加速动脉硬化。有研究报道在亚临床甲减患者中纤维蛋白原[27]、PAI-1[28]、TAFI[29]、VWF、平均血小板体积(MPV)[30]水平升高，从而增加血栓及心血管疾病的风险。甲状腺激素水平的高低是影响血液处于高凝或低凝状态的主要机制。

2.5 SCH与颈动脉内膜中层厚度 通常颈动脉内膜厚为0.1～0.5 mm，因位置较浅，容易测量，故能用颈动脉内膜-中层厚度(intimal-media，IMT)来预测心血管疾病的发生率及死亡率，是心血管疾病的独立影响因素[31]。有研究表明SCH可引起血脂升高和颈动脉IMT增厚,增加了心血管病的风险[32]。颈动脉内膜中层厚度每年平均增长6.5～10.1 μm，若每年增长超过0.03 mm，则明显增加心血管事件风险[33]。最近张兆云等[34]的一项Meta分析通过SCH 组与甲状腺功能正常组IMT相比来显示亚临床甲状腺功能减退与颈动脉内膜中层增厚存在相关性。综上所述，SCH可能是颈动脉内膜增厚的危险因素，而IMT能够预测心血管疾病风险。

3 SCH与心血管疾病

3.1 SCH与高血压 高血压病是最常见的心血管疾病之一，其对心脏、肾脏及脑等靶器官损害明显，而且血压变异性与靶器官损害的发生率和严重程度相关。国内外许多有关SCH与高血压关系的研究中还存在争议,尚无统一的结论。有横断面研究认为，SCH患者血压明显高于普通人群[35]。最近一项研究发现高血压病合并SCH患者平均舒张压及血压变异性均升高[36]。然而Duan 等[37]研究显示亚临床甲减组和亚临床甲亢组的收缩压、舒张压和脉压与正常组相比较，差异无统计学意义，得出SCH与血压无关。目前SCH与血压之间的关系未达成共识，需要进一步研究。

3.2 SCH与冠心病 冠状动脉粥样硬化性心脏病对人体造成巨大的危害，最近多项研究已指出，SCH像高血压、高血脂、糖尿病及吸烟一样也是冠心病的危险因素，使冠心病得发病率及死亡率明显升高。亚临床甲减症状较轻微，但会影响血脂、血糖、血压、凝血和纤溶系统，促进冠心病的发生。亚临床甲减的最终结果多为甲状腺功能减退症，导致患者机体脂质代谢的异常，能够成为冠心病的独立危险因素之一[38]。国外一项研究提出[39]，亚临床甲状腺功能减退能增加冠心病的发病率和病死率，但机制尚不清楚。还有一些研究未能发现SCH增加了冠心病的发生率和死亡率[3]。目前国内外大部分研究证实SCH通过影响冠心病的多种危险因素来增加冠心病的发病率，但其相关性仍存在争议，需要更大规模的前瞻性研究来证实，为冠心病防治工作提供足够的证据。

3.3 SCH与心力衰竭 甲状腺激素对心脏有正性肌力和正性频率作用，从而增加心输出量。虽然心力衰竭很少是由于甲状腺功能减退症引起的,但SCH通过影响心肌收缩力、心率和血管阻力在心衰的发展过程中起着重要的作用。Mishra等[9]认为SCH会增加心脏对氧化应激的敏感性，引起DNA损伤、线粒体功能障碍、氧自由基生成和细胞损伤，进而引发心肌重塑和心衰。有研究认为SCH与心脏舒张和收缩功能障碍密切相关，补充甲状腺激素可改善亚临床甲减患者的心功能[40]。国外一项研究显示TSH浓度升高引起心衰风险增加，这种相关性在TSH ≥10 uIU/mL时更明显[41]。目前众多SCH与慢性心力衰竭之间的关系研究均发现TSH会增加冠心病患者心肌重构并且影响其心功能[42]。大部分研究均认为SCH与心力衰竭的严重程度密切相关。

4 SCH的评价与治疗

SCH患者是否需要临床药物治疗，存在较大的分歧[5]。最近对SCH 患者随访7.6年后发现，左旋甲状腺素(LT-4)治疗可降低70岁以下患者的心血管疾病的发生率[14]。但何种程度SCH患者需要治疗及治疗剂量与治疗时间均没有公认的标准。因TSH大于10.0 uIU/mL时，心血管疾病发病风险明显增加，故有研究者建议TSH水平大于10.0 uIU/mL亚临床甲减患者需要进行甲状腺激素替代治疗[43],但其远期风险与获益尚未明确。然而针对那些TSH水平介于5.0～10.0 uIU/mL的SCH患者，建议他们综合考虑相关危险因素之后进一步决定是否给予治疗[44]。因为最近研究显示20%的SCH患者存在LT-4过度治疗引起的房颤、骨密度降低甚至骨折的风险。瑞士内分泌学和糖尿病协会与欧洲甲状腺协会在指南里对亚临床甲减患者进行激素替代治疗提出了相关的个体化治疗计量，但这些指南是基于专家意见，为了明确治疗阈值这些理论基础需要大型的随机对照试验支持。为了全面的评估和阐明激素替代治疗的有效性，欧洲正在进行3000人参与的大型TRUST实验[45]，年龄大于65岁的TSH水平介于4.5～19.9 uIU/mL的SCH患者被纳入此实验中，此试验结果可为SCH患者提供更直接的治疗证据。

5 结语

SCH通过引起脂质代谢紊乱、高同型半胱氨酸血症、炎症反应、颈动脉内膜厚度增加、凝血功能异常和血管内皮损伤等多种途径来提高心血管疾病的发病风险，是心血管疾病的危险因素之一。然而SCH与高血压、冠心病、心力衰竭等多种疾病之间相关性仍存在一些矛盾数据，但经Meta分析发现，SCH与上述疾病的发病与死亡风险之间仍存在一定程度的相关性。目前因缺乏大规模的随机对照试验的支持，故何种程度的SCH需要治疗尚未明确界定。临床医师在心血管疾病患者的疾病评估及诊疗过程中，应重视SCH因素，及时发现并干预可能有助于心血管疾病的预防和治疗。

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Research progress on correlation between subclinical hypothyroidism and cardiovascular diseaseRouzi

Dilireba1reviewing LEI Jianxin2checking

(1. School of Postgraduates, Xinjiang Medical University, Urumqi 30000, China; 2.Department of Cardiology, Xinjiang Uygur Autonomous Region People’s Hospital, Urumqi 830000, China)

【Abstract】Subclinical hypothyroidism, the mildest form of the hypothyroidism, is middle state between health and clinical hypothyroidism. With the development of the modern science and technology and improvement of the people health consciousness, detection rate of the SCH has significantly increased. A growing number of studies have shown that subclinical hypothyroidism increases the incidence of cardiovascular disease. This article first reviews thyroid hormone as it relates to the cardiovascular system and then discuss SCH, its association with cardiovascular risk factors and cardiovascular disease, and an approach to its treatment.

【Key words】Subclinical hypothyroidism; Cardiovascular disease; Correlation

通讯作者：雷建新，E-mail:[e-mail]

【中图分类号】R 581

【文献标志码】A

doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2017.02.035

(收稿日期：2016-04-11；

修回日期：2016-07-29； 编辑： 黎仕娟)