规律血液透析患者甲状旁腺激素水平对腹主动脉钙化的效应分析

关键词

 

维持性血液透析; 终末期肾脏病; 腹主动脉钙化; 心血管事件

摘要

 

目的  探讨维持性血液透析(MHD)患者腹主动脉钙化(AAC)的相关危险因素。

方法  通过X线腹部侧位片对177例MHD患者进行AAC评分，按腹主动脉钙化有无将患者分为钙化组和非钙化组，比较两组患者的人口学特征、透析龄、心血管事件、高血压病史、高脂血症病史、糖尿病病史、碳酸钙及活性维生素D用药史以及血钙、血磷、全段甲状旁腺激素( iPTH) 、高敏C反应蛋白( hs-CRP) 等实验室指标的不同，通过Logistic回归分析AAC发生的相关危险因素，并比较不同PTH水平组患者AAC的发生率。结果177例MHD患者中58. 2%（103例）存在腹主动脉钙化，钙化组患者心血管事件的发生率显著高于非钙化组(33.3%vs9.4%，P=0.001)。单因素分析显示钙化组患者高龄、长透析龄、高hs-CRP、高脂血症、高血压、碳酸钙用药史、活性维生素D用药史人数显著高于非钙化组，差异有统计学意义(P<0.005)。Logistic回归分析显示：高龄、高脂血症、高血压、长透析龄、高iPTH、高hs-CRP、活性维生素D和碳酸钙用药史是AAC的危险因素。随着血清iPTH水平的增高，AAC的发生率也随之增加，即使在矫正了年龄、性别、吸烟、透析龄、高血压、糖尿病、高hs-CRP、活性维生素D用药史、碳酸钙用药史等影响因素后，这种作用依然存在。

结论  MHD患者腹主动脉钙化发生率明显高于正常人群。研究发现年龄、高脂血症、高血压、透析龄、高PTH、高hs-CRP、活性维生素D和碳酸钙用药史是AAC的危险因素，其中高iPTH水平是MHD患者AAC的独立危险因素。

心血管钙化是维持性血液透析(maintenancehemodialysis，MHD)患者全因死亡和心血管死亡的重要预测因子，已成为影响MHD患者生存预后的重要因素。MHD导致血管钙化的危险因素除了有心血管疾病传统因素以外，还有尿毒症毒素、微炎症和钙磷代谢紊乱参与其中，而甲状旁腺激素对血管钙化的影响少有研究。2009年，全球肾脏病预后改善组织(kidney disease: improving global outcomes，KDIGO)提出应用X线腹部侧位片定期监测腹主动脉钙(abdominal aortic calcification，AAC)。本研究拟通过X线腹部侧位片评估MHD患者的AAC评分，分析MHD患者腹主动脉钙化的发生情况，探讨AAC发生的相关危险因素，并比较不同血清全段甲状旁腺激素(intact parathyroid hormone,iPTH)水平组患者血管钙化的发生率。

1 对象与方法

1.1 研究对象

 

收集2014年5月到2014年11月于中日友好医院肾性骨病门诊就诊的MHD患者。纳入标准:①因终末期肾脏病行维持性血液透析＞3个月; ②年龄18～75 岁。排除标准: ①接受西那卡塞/司维拉姆/碳酸镧/帕立骨化醇治疗者; ②患有严重心脑血管疾病、肿瘤晚期、重度感染、重度营养不良; ③因为各种原因不能站立摄片者。

1. 2 一般资料

 

记录性别、年龄、吸烟史、肾脏原发病、高血压病史、糖尿病史、高脂血症病史、心血管事件、透析龄以及碳酸钙/活性维生素D用药史。

1.3 高脂血症病史

 

血清总胆固醇＞5.72 mmol /L，或血清甘油三酯＞1.70 mmol /L或血清HDL-胆固醇＜9.0 mmol /L，患者持续存在以上任一情况达3月以上者定义为高脂血症病。

1.4 碳酸钙/活性维生素D用药史

 

患者持续应用碳酸钙、活性维生素D(骨化三醇、阿法骨化醇)药物3个月以上者定义为存在碳酸钙/活性维生素D用药史。

1.5 心血管事件

 

包括临床上出现过心力衰竭、心绞痛、心肌梗死、猝死、脑血栓、脑出血、主动脉瘤或外周血管疾病等。

1. 6 实验室检查

 

空腹抽取静脉血，使用Unicel Dxc 800 Beckman Coulter仪测患者的血钙、血磷、白蛋白、高敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP)，使用贝克曼DxC800进行顺磁性微粒化学发光法检测全片段甲状旁腺激素(intact parathyroid hormone,iPTH)。其中，校正血钙(mmol /L) = 测定血钙(mmol /L) [ 40－血白蛋白( g /L)]×0.025。钙磷乘积(mg2 /dL2)=校正血钙(mg /dL )×血磷(mg /dL) 。按血清iPTH水平不同将患者分为4组：A组(iPTH＜150 ng /L) 、B组(150≤iPTH≤600ng /L) 、C组(600 ng /L＜iPTH＜400 ng /L) 、D组(iPTH≥1400 ng /L) 。

1.7 AAC评分

 

对门诊当天接受实验室检查的患者行X线腹部侧位片检查，分别由两位有经验的放射科医生对腰椎侧位片进行盲法评分，取平均值；若评分相差＞5分则请第3位医生对其评分，取3个评分的平均值为患者的AAC。Kauppila半定量积分法评估AAC：以L1-L4范闱内对应的腹主动脉前、后壁为目标，以椎间隙为界分为8段，根据每一节段钙化累及范围给予1分(范围＜1/3)、2分(范围1/3-2/3)和3分(范围＞2/3)，累及各节段得分即为该患者AAC总评分(0～24分) (图1)。

1. 8 统计学处理

 

根据AAC总评分将评分大于等于1定义为钙化，等于0为非钙化，从而将连续性变量转换为两分类变量。利用多元Logistic回归，在控制年龄、性别、吸烟、糖尿病、高血压等因素的情况下，分析iPTH水平对腹主动脉钙化的作用，估计比值比(OR)及95%可信区间，并利用边际效应转化，将比值比转换成发生的概率，并利用ROC曲线下的面积对Logistic模型进行诊断。P＜0.05认为差异有统计学意义，所有资料均应用STATA12.0统计软件包进行统计学分析。

2 结果

2.1 一般情况

 

共177例MHD患者纳入研究中: 其中低PTH组(iPTH＜150ng/L) 患者21例、正常PTH组(150≤iPTH≤600 ng/L)患者28例、高PTH组(PTH＞600ng/L) 患者128例；钙化组患者103例(58.2%)，非钙化组患者74例(41.8%) ; 原发病方面，钙化组慢性肾小球肾炎40例，糖尿病肾病15例，高血压肾损害17例，多囊肾5例，过敏性紫癜性肾炎5例，其他20例；非钙化组慢性肾小球肾炎30例，糖尿病肾病10例，高血压肾损害14例，多囊肾3例，过敏性紫癜3例，其他15例，两组患者在原发病构成方面无显著差异；钙化组男性53例(51.5%) ，非钙化组男性35例(47.3)例，两组性别分布无统计学差异(P＞0.05) ;钙化组年龄显著高于非钙化组(55.48±9.83岁vs45.85±13.21岁，P＜0.001) ; 钙化组长透析龄(＞5年)人数高于非钙化组[77 (74. 8%) vs (44(59. 5%)，P＜0. 05；表1]。

2.2 钙化组与非钙化组间资料比较

 

单因素分析显示：钙化组心血管事件的发生率显著高于非钙化组(33.3%vs9.4%，P＜0.05) ; 钙组高hs-CRP者、高血压者、高脂血症者人数显著高于非钙化组[45(52. 9%) vs (22(34. 9%) ; (79(84.9%) vs36(67.9%) ) ; (56(61.5%) vs (28(45.2%)，均P＜0. 05]；两组患者间血钙、血磷、钙磷乘积、iPTH水平无统计学差异；钙化组的活性维生素D用药史、碳酸钙用药史人数高于非钙化组[83( 94.3%) vs32(78.0%)，P＜0.05; 81(94. 2%)vs31( 77.5%)，P＜0.05；表1]。

2.3 AAC发生的相关危险因素

 

Logistic回归分析显示: 高龄、高脂血症、高血压、长透析龄、高PTH、高hs-CRP、活性维生素D用药史、碳酸钙用药史是AAC的危险因素。在矫正年龄、性别、吸烟、高脂血症、高血压、糖尿病、高hs-CRP等传统的心血管危险因素后，PTH、透析龄、碳酸钙用药史、活性维生素D用药史等CKD相关因素的作用依然存在（表2）。

2. 4 心血管危险因素预测腹主动脉钙化的价值

 

传统的心血管危险因素(年龄、高脂血症、高血压、糖尿病、高hs-CRP等) 联合CKD相关危险因素(透析龄、高iPTH、碳酸钙用药史、活性维生素D用药史等)对于诊断腹主动脉钙化的ROC曲线下面积为0. 86，说明传统的心血管危险因素联合CKD相关危险因素能够很好地预测MHD患者腹主动脉钙化的发生(图2)。

2. 5 血清iPTH水平对AAC的影响

 

Logistic回归分析显示：随着血清iPTH水平的增高，AAC的发生概率随之增加，即使在矫正了年龄、性别、吸烟、透析龄、高血压、糖尿病、高hs-CRP、活性维生素D用药史、碳酸钙用药史等影响因素后，这种作用依然存在(图3)。

3 讨论

较多文献已证实，血管钙化显著增加血液透析患者的心血管风险，在MHD患者中高发，因此定期评估MHD患者的血管钙化十分重要。研究显示大动脉钙化进展更快，可用于早期钙化的评估。AAC评分操作简单易行并可以量化，通过X线腹部侧位片即刻获得结果，成为国际公认的大动脉钙化临床评价方法。通过对比Framingham评分和AAC评分预测终末期肾脏病(End-stage renal disease，ESRD)患者心血管疾病的死亡率，证明AAC预测心血管疾病风险的能力更强。本研究亦发现血管钙化组患者心血管事件发生率显著高于非钙化组。

血管钙化包括内膜和中膜钙化，内膜钙化是一种弥漫性动脉粥样硬化，主要与传统的心血管危险因素如年龄、高血压、高血脂、糖尿病、吸烟、微炎症状态等有关，hs-CRP是微炎症状态的灵敏指标，是动脉粥样硬化发生、发展中的促炎因子。本研究也证实了高龄、高脂血症、高血压、长透析龄、高hs-CRP会加重AAC。而中膜钙化则发生在动脉中层，病灶呈局限性分布，主要与ESRD有关，目前认为中膜钙化主要由血管平滑肌细胞向成骨细胞表型转化所致。其中，高钙、高磷血症是导致ESRD患者血管钙化的重要因素。我们的研究未能发现AAC评分与血钙、血磷的关系，这可能与钙化组患者多数是已经接受过甲状旁腺切除术有关，手术后高钙磷血症已经得到纠正有关。

一些横断面研究显示CKD患者的血管钙化和骨骼疾病密切相关，骨质疏松、高转运骨病和低转运骨病患者中血管钙化更严重。MHD患者容易继发甲状旁腺功能亢进，长期高iPTH水平会诱发高转运骨病，高转运骨病患者破骨细胞的数量和活性增加，骨吸收异常活跃，进一步加重高钙、高磷血症，从而促进血管钙化的发生。本研究在矫正了传统心血管危险因素及药物干扰后，亦发现AAC的发生概率随着血清iPTH水平的增加而增加。

然而，一个横断面研究寻找MHD患者心血管钙化的危险因素，发现不管是PTX 术后患者，还是非手术患者均显示血清iPTH过低者AAC评分更高，说明低转运骨病患者血管钙化发生率亦高。MHD患者伴有低转运性骨病时成骨细胞数量和/或活性常常降低。一些研究发现脂连蛋白、瘦素在此类患者的血管钙化发生中也起着重要作用。本研究未能观察到低PTH组患者血管钙化加重的现象，这可能与研究中低PTH患者数量较少有关。

治疗继发性甲状旁腺功能亢进最常用的药物是活性维生素D和碳酸钙。血清维生素D水平与血管钙化呈U形分布，CKD患者早期主要表现为血清维生素D水平不足，此时应给予适当的活性维生素D治疗。而对于继发性甲状旁腺功能亢进患者，不能将iPTH下降作为治疗的唯一目标，应尽量避免反复给予大剂量的活性维生素D。活性维生素D在抑制血清iPTH的同时会增加肠道钙、磷吸收，反复的维生素D冲击疗法使患者的血钙在短时间内发生大幅度的波动，从而加重血管钙化。本研究提示服用骨化三醇类药物可能会加重AAC，因此应根据血钙、血磷、血清维生素D水平来调整骨化三醇剂量。

部分研究证实含钙磷结合剂会加重血管钙化，Bucay通过比较碳酸钙和非钙磷结合剂-盐酸司维拉姆对血管钙化的作用发现: 在用药50周时，碳酸钙组冠状动脉钙化和主动脉钙化评分升高，盐酸司维拉姆组未升高。本研究提示碳酸钙可能加重钙化，当发现患者存在血管钙化时，应建议患者服用不含钙的磷结合剂。

本研究为横断面研究，尽管发现钙化组患者心血管事件的发生率显著高于非钙化组，但AAC是否会诱发或加重心血管事件风险需要进一步的随访研究。此外，年龄、高脂血症、高血压、高hs-CRP等传统心血管危险因素联合高iPTH 水平、活性维生素D用药史、碳酸钙用药史等ESRD相关危险因素预测AAC发生的灵敏度高，但特异性差，需要大样本的长期随访研究来完善，可能将有益于ESRD患者心血管疾病的防治。

综上所述，MHD患者应普及X线腹部侧位片定期监测血管钙化进展，预防心血管事件的发生。心血管钙化除与高龄、高血压、高血脂、微炎症状态等传统的心血管危险因素相关外，ESRD患者伴发的高钙、高磷、高PTH水平也是其发生的重要因素。此外，不合理的服用含钙磷结合剂或活性维生素D会进一步加重血管钙化。及早发现并干预心血管钙化的相关危险因素可以有效地预防心血管事件的发生。

本文作者：白建梅¹，张凌²，金承刚³，张学滨²，徐志宏²，张菊²，李荣山¹