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? ·论著· POEMS 综合征48例临床特征分析*刘琦琳1 邹冬梅1,2 李建薇1 文集3 (1. 四川大学华西医院内分泌代谢科， 四川 成都 610041；2. 西宁市第一人民医院内分泌科， 青海 西宁 810000； 3. 四川大学华西医院风湿免疫科，四川 成都 610041) 【摘要】目的 分析POEMS 综合征临床特征，以期提高临床医师的诊治水平，减少误诊。方法 回顾了2003年9月至2015年8月四川大学华西医院12年间收治的POEMS 综合征患者48例的病史资料，分析其临床特征及诊治结果。结果 48例患者从首次就诊到明确诊断平均时间为15.5月；93.8%(45/48)可见周围神经病变，82.1%(32/39)彩超可见内脏长大，95.9%(46/48)伴有内分泌功能异常，且以甲状腺功能减退或亚临床甲状腺功能减退症多见，72.9%(35/48)患者伴有皮肤改变，77.1%(37/48)可见外周水肿或浆膜腔积液。48例患者中证实均为单克隆浆细胞增生性病变，其中以轻链型λ型多见。结论 本研究提示POEMS综合征临床表现多样，误诊率高，临床医师应加深认识，注意筛查，以防漏诊误诊。 【关键词】POEMS综合征； 临床特征； 诊治 POEMS (polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, M protein and skin changes)综合征，也称为Crow-Fukase综合征、Takatsuki 综合征或骨硬化性骨髓瘤，是由浆细胞异常增殖引起的以多发性周围神经病变，脏器肿大、内分泌异常、M蛋白血症和皮肤病变为特征的一组疾病。一些患者还具有硬化性骨病、巨大淋巴增生症(Castleman病)，视乳头水肿、周围性水肿、红细胞增多症、血小板增多症、乏力及杵状指等临床特征。该病较为罕见，2003年日本一项全国性调查显示，其患病率仅为0.3/100 000[1]。由于其临床表现的复杂性、多样性以及缺乏特异性，诊断较为困难，极易误诊。为探讨POEMS 综合征的临床特点，我们回顾性分析了四川大学华西医院近12年收治的POEMS 综合征患者48例的临床特点，以提高对本病的认识。 1 对象与方法1.1 研究对象 本研究首先通过病历查阅(2003年9月至2009年1月)及医院信息库检索(2009年1月至2015年8月)筛查四川大学华西医院收治的全院住院病人中出院确诊或疑诊为POEMS综合征的病例，对于确诊病例进一步按照诊断标准进行核实，对疑诊病例再次回顾病史资料，符合诊断标准的予以纳入，资料不全的予以排除，最终纳入研究对象48例。本病例组纳入标准：符合Dispenzieri等[2]2003年提出的最低诊断标准，即须符合2项主要标准和最少1项次要标准，或1项主要标准和至少3项次要标准。主要标准：①多发性周围神经病变。②单克隆浆细胞增殖性异常。次要标准：①硬化性骨病。②巨大淋巴增生症(Castleman病)病。③脏器长大(肝、脾或淋巴结)。④内分泌异常(累及肾上腺、甲状腺、垂体、性腺、甲状旁腺及胰腺等)。⑤水肿(外周性水肿、腹腔积液或胸腔积液)。⑥皮肤改变(色素沉着、多毛、血管瘤或指甲苍白)。⑦视乳头水肿。 1.2 研究方法 回顾性分析POEMS 综合征患者的一般情况、临床表现、辅助检查等，并复习国内外相关文献进行比较。 1.3 统计学方法 采用SPSS 11.5软件进行统计学分析，计数资料使用百分比表示。 2 结果2.1 一般资料 48例POEMS综合征患者中，男性30例，女性18例，年龄18～71岁，平均年龄51岁；首次就诊到确诊0～48月，平均15.5月；除1例患者的哥哥患淋巴瘤，另1例患者父亲患有骨癌外，其余均无相关家族史。 2.2 临床特征比较 本研究患者临床症状多样，以四肢或双下肢乏力麻木为首发症状最多见，其次为全身或颜面部或双下肢水肿、皮肤变黑、纳差消瘦伴乏力等。19例患者住院首诊于神经内科，10例首诊于血液内科，3例首诊于消化内科，3例首诊于肾内科，3例首诊于内分泌科，其他分别首次就诊于风湿免疫科、皮肤科、老年病科。本研究通过与日本[3]、美国[2]及我国[4]其他大宗病案报道的比较，分析不同国家间的POEMS患者临床表现异同，并深入对该病的认识见表1。 2.2.1 多发性周围神经病变及其他神经系统改变 通过肌电图确诊周围神经病变45例(3例因严重双下肢水肿未行肌电图检查)，症状包括：全身乏力25例，四肢远端或双下肢麻木22例，伴四肢远端或双下肢疼痛15例，双上肢或双下肢或四肢肌力减低18例，行走障碍10例，双下肢腱反射减弱或消失16例。13例患者行腰穿脑脊液检查，其中11例发现脑脊液蛋白细胞分离。7例患者行眼底检查，均未见视乳头水肿，3例表现视力下降，3例伴有听力下降。 2.2.2 内分泌异常 甲状腺功能减退和亚临床甲状腺功能减退症89.6%(43/48)。性腺功能异常14.6%(7/48)，其中3例男性均伴勃起障碍，4例女性伴月经异常。低皮质醇血症18.1%(4/22)，22例患者均尚未口服激素治疗)。泌乳素升高33%(7/21)，均未超过正常上限的3倍。糖尿病或糖耐量异常23.3%(10/43)。 2.2.3 单克隆浆细胞增生 血清免疫固定电泳M蛋白阳性率(83.3%，40/48)，血清蛋白电泳M蛋白阳性率(62.5%，30/48)。40例免疫固定电泳M蛋白阳性的患者中，6例无法确定重链或轻链，其余34例均为轻链, 以λ型为主，IgAλ型7 例，IgGλ型18例，IgMλ型1例，IgAλ型3例，此外未分型轻链5例。40例患者行骨髓穿刺涂片，其中16例骨髓涂片浆细胞比例>2%占40.0%(16/40)，39例行骨髓活检，骨髓浆细胞浸润30.0%(13/39)，20例行尿本-周蛋白检测，阳性率45.0%(9/20)。 2.2.4 脏器增大 脾脏增大，肝、脾脏同时增大30.8%(12/39)，本组病例部分患者还合并有子宫、胆囊、胰腺、心脏增大。此外，体检或彩超提示淋巴结增大50%(24/48)。 2.2.5 水负荷过重 浆膜腔积液37例，包括胸腔积液20例，腹腔积液17例，关节腔积液在本组病例少见。外周水肿包括颜面或四肢水肿或全身水肿34例。 2.2.6 皮肤改变 皮肤色素沉着62.5%(30/48)，皮疹8.3%(4/48)，皮肤粗糙变硬4.2%(2/48)，皮肤瘀斑、瘀点4.2%(2/48)，多毛14.6%(7/48)，多汗12.5%(6/48)。4例进行皮肤活检，病理结果2例为局部表皮角化过度，基底层色素数量增加，1例提示表皮灶性角化过度，真皮纤维增生及角化原，未见明显炎细胞浸润。1例为淀粉样沉积，而肢端毛细血管扩张、血管瘤、指甲苍白等表现在本组病例中罕见。 2.2.7 浅表淋巴结活检结果 10例患者进行浅表淋巴结活检，其中6例为巨大淋巴增生症(Castleman病)，2例为慢性反应性增生，2例为淋巴组织增生伴多核巨细胞散在分布，肉芽肿性炎。3例行脂肪活检，1例为小灶区淋巴细胞浸润，2例提示淀粉样变。 2.2.8 硬化性骨病在进行了骨拍片的24例患者中，显示硬化性骨病8.3%，斑片状密度增高影45.8%，其余骨质疏松6例、骨破坏2例。 2.2.9 其他特点 本组患者中发热16.7%(8/48)，腹泻12.5%(6/48)，腹痛16.7%(8/48)，腹胀20.8%(10/48)，肝硬化6.3%(3/48)。贫血43.8%(21/48)，血小板升高47.9%(23/48)，总蛋白降低52.1%(25/48)，甘油三酯升高22.9%(11/48),肾功能受累较常见，尿蛋白阳性58.3%(28/48)，估算肾小球滤过滤<60>2)患者4例。 表1 各国POEMS综合征临床特征比较[n(×10-2)] Table 1 Comparison of clinical characteristics of patients with POEMS syndrome in different countries  临床表现本研究(成都)Nakanishi等[3](日本)Dispenieri等[2](美国)王海慧等[4](中国)例数4810299425男∶女1.7∶12.1∶11.75∶12.4∶1平均年龄(范围)(岁)51(18～71)46(27～80)51(30～83)43(11～74)神经系统 周围神经病变100(45/45)100(102/102)100(99/99)89(379/425) 脑脊液蛋白增高%84.6(11/13)97(93/96)100(99/99)74(244/288) 视乳头水肿0(0/7)62(65/91)29(29/99)40(171/425)内分泌改变 勃起功能障碍10(3/30)78(39/50)71(44/62)61(182/299) 月经紊乱22.2(4/18)68(13/19)6(2/36)37(47/126) 甲减或亚临床甲减89.6(43/48)24(5/21)26(26/99)45(108/242) 糖代谢异常23.3(10/43)28(26/93)3(3/99)24(48/197)单克隆浆细胞增生(M蛋白类型) IgG45(18/40)55(39/71)47(40/85)49(82/168) IgA17.5(7/40)45(32/71)52(44/85)43(73/168) IgM25(1/40)-1(1/85)-骨髓涂片浆细胞>2%40(16/40)67(63/94)-57(161/281)脏器长大 脾脏长大74.4(29/39)39(36/93)24(24/99)64(271/425) 肝脏长大30.8(12/39)82(80/97)22(22/99)62(262/425) 淋巴结长大50(24/48)65(62/96)26(26/99)31(131/425)水负荷过多 周围性水肿70.8(34/48)91(91/100)24(24/99)65(277/425) 胸腔积液41.7(20/48)40(36/89)7(7/99)31(132/425) 腹腔积液35.4(17/48)62(53/85)3(3/99)41(175/425)皮肤色素性沉着62.5(30/48)93(95/102)46(46/99)83(351/425)Castleman60(6/10)63(19/30)72.7(11/15)-硬化性骨病8.3(2/24)30(31/102)48(47/97)47(55/118) 注：表内数据为发生率(%)，括号内数据为阳性率例数/观察例数；-：资料缺如 2.3 治疗与预后 本组病例中26例采用激素(地塞米松或强的松)+免疫抑制剂(环磷酰胺)治疗，26例中2例联用沙利度胺，1例联用来那度胺，另有3例行自体造血干细胞移植。本组病例中尚有2例单用激素治疗，9例未记录治疗具体方案，11例回当地治疗(具体治疗方案不详)。于本院随访治疗的36人中3人死亡，33人获得临床缓解，2周内症状开始改善，神经症状2～6个月逐渐好转。由于缺乏长期随访资料，本组患者预后情况不详。 3 讨论POEMS 综合征是累及多系统的少见疾病，好发于中年人，男性多于女性。临床表现复杂，早期易误诊[5]。由于POEMS 综合征预后不佳，及时诊断，根据病情及早制定合适的诊疗方案，可使患者获益。 多发性周围神经病变为POEMS 综合征诊断必要条件之一，本组除3例严重水肿未能行肌电图检查不能明确神经病变情况外，其余所有病例均存在周围神经病变，肌电图表现为不同程度的神经源性损害，这提示肌电图检查是非常必要的。此外，POEMS的多发性周围神经病变以髓鞘脱失和轴索变性为特征，与同样以脱髓鞘改变为主的慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根神经病极易混淆，应注意鉴别 [6]。脑脊液检查对于本病诊断价值可能并没有先前研究中提示那么高，虽然从本组病例中可以看出84.6%的患者脑脊液存在异常，甚至Dispenzieri的报道中100%患者脑脊液蛋白升高[2]，但王海慧等[4]的大样本等Meta分析中仅74%患者存在脑脊液异常。由于视乳头水肿可提示颅内高压、炎症浸润或血管通透性增加，有研究[7]认为视乳头水肿可作为一个辅助判断POEMS综合征死亡风险及预后的独立因子，但本组患者仅7例行眼底检查且均未见视乳头水肿。其他如视力下降、视力模糊、复视和眼痛等亦需重视。 单克隆浆细胞增生是诊断POEMS综合征的另一必要条件，可通过血清免疫电泳、尿轻链电泳或骨髓活检组化染色等证实。研究发现POEMS 综合征轻链类型多为λ型[8]，本组病例同样以轻链λ型为主。本组研究中免疫固定电泳对M蛋白检出阳性率高于血清蛋白电泳，与我国先前的研究[9]一致，提示免疫固定电泳检测的敏感性更高。Nakanishi等[3]认为部分患者在疾病早期M蛋白可为阴性，病程中转为阳性。因此，高度怀疑POEMS综合征但M蛋白阴性时，应注意长期密切随访观察M蛋白，以防漏诊。由于M蛋白为小分子可通过肾脏排泄，同时应注意尿轻链的检测。此外，由于单克隆浆细胞呈灶性分布，单次骨髓穿刺活检结果阴性并不能排除诊断，对疑诊患者应该反复行骨髓穿刺活检以协助诊治。 硬化性骨病与Castleman病是诊断POEMS 综合征的重要标准，本组患者骨骼X线检查中，硬化性骨病患者诊断率较低，而斑片状密度增高常见，后者是否是硬化性骨病的早期改变有待于进一步随访观察。此外，Glazebrook等[10]认为CT扫描较X线更易发现早期较小的(<1>[2-3]，同时应注意与Castleman变异型POEMS综合征[11]相鉴别，两者治疗及预后不同，后者无克隆性浆细胞增生，几乎很少或无周围神经病变，但具有多种POEMS综合征的次要临床表现，如器官增大、贫血、血小板增多等。 加强内脏器官及浅表淋巴结彩超及病理活检有助于进一步确定疾病。本组病例脏器长大中以脾脏增大发生率最高，其次依次为淋巴结、肝脏。肝脾肿大发生率与其他研究者报道接近[3-4]，但明显高于美国报道[2]。这可能是东亚人群POEMS 综合征的一个临床特点。内分泌病变在本组病例中发生率高，甲减及亚临床甲减发生率尤为常见，明显高于其他研究。而男性性腺功能障碍较国外数据低[2-3]，这可能与医生对该项目的重视及患者主动提供该病史的意愿有关。POEMS 综合征患者血管外水负荷过多也较为突出，表现有外周水肿及多浆膜腔积液，在亚洲人群中报道[3-4]明显高于美国的报道[2]。有研究[12]发现多浆膜腔积液的进展与病情严重程度有关。本组病例皮肤改变常见，病变包括色素沉着，丘疹，瘀斑瘀点，粗糙变硬，多毛、多汗、皮肤血管瘤，皮肤异常改变的病例如果无禁忌症可以加强皮肤组织活检协助诊断。 POEMS综合征还具有一些常见的临床特征，肾功能受累在本组病例中多见，但具体机制不清楚。POEMS综合征肾损害的病理变化[13]为系膜增生性肾小球肾炎样病变和血管腔内皮损伤，进一步进展到肾小球硬化、血管闭塞。本研究仅1例行肾组织病检查结果为膜增生样病变伴缺血性损伤。多发性骨髓瘤在POEMS 综合征中较常见，本组骨髓穿刺涂片及病检提示合并或继发多发性骨髓瘤8例，重视浅表淋巴结活检、骨髓穿刺涂片和病检有助于提高POEMS综合征患者合并的疾病。 Dispenzieri等[14]将硬化性骨病、Castleman病及血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的升高作为主要诊断指标，认为POEMS综合征的诊断除必须满足的多发性周围神经病变、单克隆浆细胞增殖性异常这两项必要诊断指标外，必须满足这三种主要诊断指标的一项。VEGF是目前研究的热点，是与POEMS综合征相关性最高的细胞因子[15]，患者血液、脑脊液、体液中均可观察到升高的VEGF, VEGF参与到疾病的发生及发展中，对POEMS综合征的诊断及随访具有重要意义[16-17]。这里相关大宗研究[2-4]由于年代较早并未行VEGF的检查，本组研究患者尚未普及VEGF的检测。 目前本病没有标准的治疗方法，包括支持治疗，对局限性病灶的放疗、全身性病变则需要通过免疫调节、化疗、自体造血干细胞移植等综合治疗；目前较新的治疗方法为针对VEGF的治疗[18-20]，常用药物来那度胺毒副作用相对较低，沙利度胺有使周围神经病变恶化的风险。关于VEGF的靶向治疗仍存在争议[21]，Dispenzieri等[14]研究认为及早诊断并同时进行支持治疗及直接针对异常克隆浆细胞的治疗可取得最好的结果。本组病例主要采用糖皮质激素(地塞米松或强的松)加环磷酰胺的治疗方法，少数患者接受了VEGF靶向治疗及自体造血干细胞移植。治疗效果评价显示大部分患者短期内可获得临床缓解，但缺乏长期随访资料。 4 结论POEMS 综合征与克隆性浆细胞肿瘤增生相关，是多系统受累的疾病，其病因及发病机制不清楚，临床表现复杂，首发症状多样。临床中如有原因不明的发热、周围神经病变、脏器增大、水负荷过多等症状同时伴有多系统损害时应考虑POEMS综合征的可能性，临床医师应充分了解POEMS综合征的临床表现特征，加强対疑诊病例的检出。同时应加强对合并症如内分泌异常及多发性骨髓瘤等的筛查，对于协助判断预后的眼底、多浆膜腔积液等病变也不应忽视。本病无特效的治疗方法，早期诊断、及时治疗对患者预后有一定改善。 【参考文献】 [1]Nasu S, Misawa S, Sekiguchi Y, et al. 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Methods The clinical data of 48 patients diagnosed with POEMS syndrome from Sep 2003 to Aug 2015 were analyzed retrospectively and compared with that of reported by previous literatures. Results The mean time from first visit to a doctor to confirmed diagnosis was 15.5 months. Peripheral neuropathy was shown in 45 patients (93.8%). Organomegaly under color ultrasonography was present in 32 patients (82.1%). And endocrinopathy was confirmed in 46 patients (95.9%), most of which were hypothyroidism or subclinical hypothyroidism. Skin changes were observed in 35 patients (72.9%). 37 patients (77.1%) were with edema and effusions. All 48 patients had been confirmed with monoclonal plasma cell proliferative disorder, most of which were with λ-type light chain. Conclusion POEMS syndrome had a wide spectrum of manifestations, and easily to be misdiagnosed, which implied that awareness of symptoms of POEMS syndrome is essential. 【Key words】POEMS syndrome; Clinical characteristic; Diagnosis; treatment 基金项目：四川省科技厅科技支撑计划项目(2014FZ0048) 通讯作者：李建薇，E-mail：jerryli678@yahoo.com 【中图分类号】R 730.263 【文献标志码】A doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2016.11.024 (收稿日期：2015-12-15； 修回日期：2016-07-31； 编辑： 黎仕娟) |
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