【HapCare-指南】NCCN遗传/家族高风险评估：乳腺癌和卵巢癌（一）

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第六期，我们将概括遗传性乳腺癌卵巢癌综合征（HBOC）风险管理及BRCA1/2基因检测标准。

引言

乳腺癌是全球确诊频率最高的癌症，也是导致女性癌症死亡的最主要病因。据美国癌症协会统计，2016年有249260人确诊为侵袭性乳腺癌，40890人死于乳腺癌。高达10%的乳腺癌的发生源于家族中存在的相关基因突变。特殊类型的遗传性乳腺癌/卵巢癌与BRCA1/2基因突变有关。携带BRCA1基因突变的女性平均有65%的风险患侵润性乳腺癌，39%的风险患浆液性卵巢癌，携带BRCA2基因突变的女性这两种癌症的患病率也高达45%和11%，并且对侧乳腺患病风险也将提高。

HBOC的遗传风险标准

卵巢癌患者（包括输卵管癌和原发性腹膜癌）

满足以下任意条件的癌症确诊者：

■ 家族内有已知的癌症易感基因突变

■ 乳腺癌发病年龄早（≤40岁或≤50岁）

■ ≤60岁患三阴（ER-,PR-,HER2-）乳腺癌

■ 一个个体中有两处原发乳腺癌

■ 任意年龄患乳腺癌，并且：

≥1位近亲（1-3级亲属）在≤50岁患乳腺癌，或
≥1位近亲在任意年龄患侵袭性卵巢癌，或
≥2位近亲在任意年龄患乳腺癌，和/或，胰腺癌，或
任意年龄患胰腺癌，或
来自于高风险群体

■ 男性乳腺癌

任意年龄患乳腺癌，卵巢癌或胰腺癌的德系犹太人后裔

有其中三种或三种以上的个人和/或家族病史（尤其是早发并在一个个体中发生多种原发性癌症的）：乳腺癌，胰腺癌，前列腺癌（Gleason评分≥7），黑色素瘤，肉瘤，肾上腺皮质癌，脑瘤，白血病，弥漫型胃癌，结直肠癌，子宫内膜癌，甲状腺癌，肾癌，皮肤表现和/或大头畸形，胃肠道息肉。

无个人患癌病史，但有以下任意家族病史

■ 一位近亲满足以下任意条件：

家族内有已知的癌症易感基因突变
一个个体中有≥2处原发乳腺癌
家族中有≥2个个体在同侧患原发乳腺癌，至少一位确诊年龄≤50岁
卵巢癌患者（包括输卵管癌和原发性腹膜癌）
男性乳腺癌患者

■ 有1-2级亲属在≤45岁患乳腺癌

■ 有其中三种或三种以上的家族病史（尤其是早发并在一个个体中发生多种原发性癌症的）：乳腺癌，胰腺癌，前列腺癌（Gleason评分≥7），黑色素瘤，肉瘤，肾上腺皮质癌，脑瘤，白血病，弥漫型胃癌，结直肠癌，子宫内膜癌，甲状腺癌，肾癌，皮肤表现和/或大头畸形，胃肠道息肉。

BRCA1/2检测标准

满足以下标准中的至少一条应进一步进行个性化风险评估，遗传咨询，基因检测和健康管理。没有诊断为癌症的个体仅需在受影响的家族成员不能进行检测的情况下进行基因检测。

家族中有已知的BRCA1/BRCA2有害突变

乳腺癌患病史+至少满足以下一项：

■ 确诊年龄≤45岁

■ 确诊年龄≤50岁，具备以下任意情况：

两个乳腺癌原发病灶
≥1位同家系1-3级亲属任意年龄患乳腺癌
≥1近亲患胰腺癌
≥1亲属患前列腺癌（Gleason 评分≥7）
家族史获悉受限或未知

■ 确诊年龄≤60岁的三阴乳腺癌

■ 任意年龄确诊，具备以下任意情况：

≥2位同家系1-3级亲属任意年龄患乳腺癌，胰腺癌或前列腺癌（Gleason 评分≥7）
≥1位同家系1-3级亲属乳腺癌确诊年龄≤50岁
≥1位同家系1-3级亲属患卵巢癌（包括输卵管癌和原发性腹膜癌）
一位同家系1-3级男性亲属患乳腺癌
对于与高突变频率种族（如，德系犹太人）有关的个体，不需要额外的家族史

卵巢癌（包括输卵管癌和原发性腹膜癌）患病史

男性乳腺癌患病史

任意年龄前列腺癌患病史（Gleason 评分≥7），并且≥1位同家系1-3级亲属任意年龄患卵巢癌或乳腺癌（≤50岁），或两位亲属任意年龄患乳腺癌，胰腺癌或前列腺癌（Gleason 评分≥7）

任意年龄胰腺癌患病史，并且≥1位同家系1-3级亲属任意年龄患卵巢癌或乳腺癌（≤50岁），或两位亲属任意年龄患乳腺癌，胰腺癌或前列腺癌（Gleason 评分≥7）

胰腺癌患病史，并且具有德系犹太人血统

不存在胚系突变的情况下肿瘤分析检测出BRCA1/2突变

仅具有家族史（对于不受影响的个体，应讨论解释检测结果的局限性）

■ 同家系1或2级亲属满足以上任意标准

■ 同家系3级亲属患有乳腺癌和/或卵巢癌（包括输卵管癌和原发性腹膜癌），以及具有≥2位同家系1-3级亲属患乳腺癌（至少一位患病年龄≤50岁）和/或卵巢癌（包括输卵管癌和原发性腹膜癌）

BRCA突变阳性管理

女性：

18岁开始对乳房的认知（能够乳房自检并及时报告乳房的变化）。

临床乳腺检查，25岁开始，每6-12月一次。

乳腺筛查：

■ 如家族中有人在30岁前确诊乳腺癌，在25-29岁期间，每年一次乳腺MRI（优先）或乳房X光检查。

■ 30-75岁，每年一次乳房X光和乳腺MRI筛查。

■ ＞75岁，视个人情况而定。

■ 对于有BRCA突变，接受过乳腺癌治疗的女性，继续对剩余乳腺每年做乳腺X光和MRI检查。

考虑能降低风险的乳腺切除手术。

■ 咨询应包括关于保护程度的讨论，乳腺再造和风险事宜。

推荐能降低风险的输卵管-卵巢切除手术（需向妇科肿瘤医生咨询决定），尤其是35-40岁，已完成生育的情况下。因为携带BRCA2突变的卵巢癌病人发病年龄比携带BRCA1突变的病人平均晚8-10年，对于已经最大化实现乳腺癌防护（如已进行双侧乳腺切除术）的BRCA2突变者将输卵管卵巢切除术延至40-45岁进行是合理的。

■ 咨询内容包括：生育需求，患癌风险程度，对乳腺癌/卵巢癌的防护程度，更年期综合征管理，可能的短期激素替代疗法，及相关医学问题。

■ 不建议只切除输卵管。因为卵巢癌的风险仍然存在。另外，对于绝经前期女性，卵巢切除手术可能降低乳腺癌风险，但是具体量级不确定并且可能存在基因特异性。

■ 进行预防性乳腺切除术和/或输卵管-卵巢切除术时要综合考虑社会心理，社交，和生活质量方面。

■ 对于不选择输卵管-卵巢切除术的病人，需要从30到35岁开始遵循临床医生的指导进行有益的筛查。如经阴道超声和血清CA-125检查，但都缺乏灵敏度和特异性，不是有效的筛查手段

男性：

从35岁开始，学会乳房自检。

从35岁开始，每12个月做一次临床乳腺检查。

从45岁开始：

■ 推荐BRCA2携带者进行前列腺癌筛查。

■ BRCA1携带者可考虑前列腺癌筛查。

男性和女性：

学习癌症相关的体征和症状，尤其是BRCA基因突变相关的。

胰腺癌和黑色素瘤没有特异性的筛查指南，但可以根据家族观察来制定个性化筛查方案。

亲属的风险：

告知亲属可能的遗传性癌症风险，风险评估及管理方案。

推荐进行遗传咨询，并考虑对有风险的亲属进行基因检测。

生育选择：

育龄病人，建议做产前诊断或辅助生殖（包括植入前遗传诊断），讨论应包含已知风险，局限性和这些技术的优势。

BRCA2基因突变可能和罕见的常染色体隐性遗传有关。建议突变携带者配偶做相同基因的潜在携带者测试（基因检测），用以辅助生育决定和/或风险评估和管理。

参考文献：

NCCNGuidelines (Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast and Ovarian)

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