[2017ASCO]巅峰对话：APHINITY双靶向抗HER2开启乳腺癌辅助治疗新时代

ASCO2017

美国·芝加哥

肿瘤瞭望：当地时间2017年6月2~6日，第53届美国临床肿瘤学会（2017 ASCO）年会在芝加哥盛大召开。ASCO年会是世界上规模最大的临床肿瘤学盛会之一，每年都吸引全球超过30000名肿瘤各个领域的专家学者参与。

 

在6月5日上午的局部/区域乳腺癌及辅助治疗口头报告专场，早期乳腺癌抗HER2治疗研究APHINITY结果揭晓。在辅助化疗基础上，APHINITY研究对比帕妥珠单抗 曲妥珠单抗和单药曲妥珠单抗作为早期HER2阳性乳腺癌辅助靶向治疗的疗效及安全性。

 

《肿瘤瞭望》特别邀请APHINITY的主要研究者即大会报告讲者，德国乳腺癌研究组（GBG）的Gunter von Minckwitz教授与北京大学人民医院王殊教授接受专访，共同探讨APHINITY研究临床的意义。

王殊教授（左）、Gunter von Minckwitz教授（右）

在这之前，我们先了解一下HER2阳性早期乳腺癌的治疗现状。

HER2阳性乳腺癌是恶性程度较高的疾病。曲妥珠单抗的出现，彻底改变了HER2阳性乳腺癌的预后，无论是早期患者还是晚期患者，均能从抗HER2治疗中得到显著的生存获益。只有早期乳腺癌有机会得到彻底治愈，因此需要更加有效地治疗，以降低未来的复发转移风险，达到治愈的可能。

 

即使使用曲妥珠单抗治疗，仍有将近1/4的HER2阳性早期乳腺癌患者会复发。因此，避免早期患者，尤其是早期高危患者后续肿瘤复发转移仍是一项严峻的挑战。

APHINITY探索双靶向辅助治疗

在临床实践中，对HER2阳性早期乳腺癌的疗效追求远未停止。随着抗HER2靶向药物的迭代升级，双靶向应用成为可能。帕妥珠单抗是新一代人源化单克隆抗体类药物，通过与HER2胞外受体结构域Ⅱ区的结合，能够特异性抑制HER2受体二聚化。研究表明，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗能够更全面地阻断HER2信号转导。

 

双靶向抗HER2治疗已经在晚期乳腺癌和乳腺癌新辅助中得到了肯定：CLEOPATRA研究首次证实了帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗在HER2阳性转移性乳腺癌中的生存优势；NeoSphere提示两者联合 化疗可以显著提高乳腺癌新辅助治疗的病理完全缓解（pCR）率。基于以上结果，FDA审批通过帕妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗和晚期一线治疗的适应症。

 

APHINITY研究则更进一步，在标准的化疗联合1年曲妥珠单抗基础上，探索增加帕妥珠单抗后患者预后的改善情况。作为本届ASCO上最引人注目的HER2阳性乳腺癌治疗研究，APHINITY的结果同期在线发表于《新英格兰医学杂志》。

双靶向带来生存获益

在APHINITY研究中，淋巴结阳性或高危淋巴结阴性、HER2阳性乳腺癌患者随机分配进帕妥珠单抗组或安慰剂组，两组患者均接受为期1年曲妥珠单抗辅助治疗联合化疗。

进入随机分组的患者共有63%为淋巴结阳性，36%为激素受体阴性（帕妥珠单抗组2400例，安慰剂组2405例）。

帕妥珠单抗治疗组有171例（7.1%）患者疾病复发，安慰剂组则有210例（8.7%）(HR=0.81, P = 0.045)。估算的3年无病生存率（iDFS）在帕妥珠单抗组为94.1%，优于安慰剂组的93.2%。4年iDFS在帕妥珠单抗和安慰剂组分别为92.3%和90.6%。

其中淋巴结阳性乳腺癌患者和激素受体阴性乳腺癌患者获益更为显著。使用帕妥珠单抗的激素受体阴性乳腺癌患者的无浸润性疾病生存率为92.8%，而使用曲妥珠单抗联合化疗治疗的患者中，无浸润性疾病生存率为91.2%。在淋巴结阳性患者中，帕妥珠单抗组和安慰剂组的3年iDFS率分别为92.0%和90.2% （HR=0.77; P = 0.02）。在激素受体阴性患者中，两组3年iDFS率分别为92.8%和91.2%（HR=0.76; P=0.085）。

安全性方面，两组心衰、心源性死亡和心功能不全都不常见。3级以上腹泻几乎只在化疗期间发生，帕妥珠单抗组略高于安慰剂组 (9.8% vs. 3.7%)。

中外专家对话

APHINITY解读

Von Minckwitz教授：我们都知道，在NeoSphere研究中，HER2阳性乳腺癌新辅助治疗采用曲妥珠 帕妥珠联合多西他赛方案可以使患者的病理完全缓解（pCR）率几乎倍增。NeoSphere中多西他赛仅用了4个周期，曲妥珠单抗用12周；而APHINITY中使用了更强的化疗和标准的曲妥珠单抗1年治疗，在这个基础上增加帕妥珠单抗仍然取得iDFS获益实属不易，其中高危亚组患者从帕妥珠单抗中的获益更具有典型意义。

 

APHINITY研究中患者的预后好于预期，相较于对照组，双靶向联合化疗的无病生存（iDFS）率有1%左右的提高，复发/死亡风险下降19%，这对于乳腺癌辅助治疗来说表现不错。目前随访时间较短，在更长随访时间后结果可能会更好，未来的数据值得期待。

王殊教授：APHINITY研究达到了预期的结果，这是首次证实双靶向抗HER2药物用于乳腺癌辅助治疗也能改善患者的预后，从理念上解决了我们的一些困惑。而之前的研究已经在转移性疾病和新辅助条件下显示出曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的实力。

 

在6月5日APHINITY研究结果公布之前，我想很多乳腺专科医生都还在为NeoALTTO研究新辅助双靶向治疗下提升pCR率，在ALTTO研究中未能有效转化为患者的长期获益而感到惋惜。而von Minckwitz教授带来的APHINITY研究证实，辅助治疗中双靶向抗HER2治疗是一条正确的道路。

 

考虑到研究的随访时间较短和临床实际情况，DFS绝对获益和19%复发相对风险降低程度也还需要进一步观察。而对于激素受体阴性、淋巴结阳性的复发高风险患者，双靶向辅助治疗也可能在将来是一种更好的选择。

双靶向抗HER2辅助治疗理念

Von Minckwitz教授：APHINITY研究中入组的患者均为HER2阳性乳腺癌，绝大多数均伴有淋巴结转移，如果淋巴结阴性则必须合并其他危险因素如肿瘤＞1cm、激素受体阴性、病理分级3级或年轻等。当然，所有患者都要有足够的心功能。

 

在德国，HER2阳性乳腺癌新辅助治疗使用帕妥珠单抗已经有2年了，与其他国家相比，我们可能有更多的患者在新辅助阶段接受帕妥珠单抗治疗，这些患者大多数都伴有高危因素，比如淋巴结阳性、激素受体阴性或肿瘤更大等。

 

APHINITY研究对我们有很大的意义，阳性结果表明我们过去在新辅助阶段的治疗决策是正确的，无病生存期确实得到了延长。而对于一些国家，乳腺癌新辅助治疗不足，APHINITY研究数据也为其提供了手术以后辅助应用双靶向抗HER2的机会。

王殊教授：帕妥珠单抗还没有在中国上市，目前正在开展的一些双靶向抗HER2临床研究主要聚焦于转移性乳腺癌和新辅助治疗，期望我们未来能够跟上世界的脚步。

在治疗理念方面，由于HER2基因是乳腺癌的最重要驱动基因，因此对HER2信号通路的双重抑制理论上能为患者提供更好的疾病缓解和生存。事实上，既往关于双靶相关研究的结果基本一致，除了APHINITY研究， ALLTO研究虽然没有达到统计学差异，仍可以看到联合靶向在辅助治疗中获益的趋势。另外，尽管曲妥珠单抗成绩斐然，但仍有1/4患者最终会复发，所以双靶向治疗理念仍然很重要。当然后续与其他通路的联合以及和免疫治疗的联合也是很有前景的。

双靶向抗HER2辅助治疗实践

Von Minckwitz教授：在欧洲，不同国家乳腺癌患者的实际治疗情况不同。就德国而言，我们治疗HER2阳性早期乳腺癌先要看肿瘤和淋巴结情况。比如淋巴结阴性小肿瘤可选择辅助紫杉醇 曲妥珠单抗治疗；而对较大的肿瘤通常使用辅助蒽环类/紫杉类序贯方案联合曲妥珠单抗。对于HER2阳性乳腺癌新辅助治疗，在德国大多数患者都会接受帕妥珠单抗和曲妥珠单抗双靶向治疗。

王殊教授：请问von Minckwitz教授，对于新辅助阶段采用双靶向治疗达到pCR的患者，后续如何选择合适的靶向治疗？

von Minckwitz教授：该治疗模式尚未批准，目前在德国的临床实践中，还是推荐完成满1年的曲妥珠单抗治疗。目前从新辅助到辅助一直应用曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的相关临床研究正在进行中，而且也要考虑卫生经济学的问题。

王殊教授：从辅助双靶向抗HER2治疗进展来看，我们现在已经取得了两项阳性的成果，一项是APHINITY研究，另一项是在1年标准曲妥珠单抗基础后增加1年来那替尼治疗。请问Von Minckwitz教授，您怎么看待这两项研究？

Von Minckwitz教授：来那替尼并不是一个很好“掌握”的药，长期使用过程中最现实的问题就是腹泻。虽然APHINITY研究有关数据还没有公布，但我们也很关注这一不良反应。近期有一项荟萃分析探索了帕妥珠单抗双靶向腹泻的发生时间和持续时间，提示治疗前两个周期可能比较明显，随后会有所缓解。APHINITY研究中患者的生活质量没有受到影响，两组是相似的。而在曲妥珠单抗序贯来那替尼的ExteNET研究中，来那替尼组生活质量更差，治疗毒副反应是患者的严重负担，因此还是要谨慎对待来那替尼的延长治疗。

中国乳腺癌治疗面临的挑战

王殊教授：在中国，乳腺癌抗HER2治疗的可选药物只有曲妥珠单抗和拉帕替尼两种，而诸如帕妥珠单抗、T-DM等新型靶向药物都还只存在于临床试验当中。目前中国新药可及性差的主要原因之一是药品审批政策的限制，不过随着审批流程的优化，这一问题正在逐步得到解决。

 

另一方面，药物可及性也与支付能力密切相关。在中国，普通老百姓往往靠自己微薄的收入去面对高额的治疗花费。随着经济水平的提升，多个地区已将曲妥珠单抗纳入大病医保范畴。但相对于中国巨大的国土面积，大病医保的覆盖还是很缺乏的。

 

这种急迫的医疗需求是一把双刃剑，给予药企研发新型靶向治疗的巨大动力，有一些新药已经进入Ⅱ期或Ⅲ期临床试验，期待能够尽快上市造福中国患者。

（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）