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氨基糖苷类抗生素注射液402例临床不良反应报告分析 付露阳 马爱霞 刘强 于培明 中国药科大学国际医药商学院，江苏南京 211000 【摘要】目的 通过收集整理药品不良反应（ADR）的文献报道，建立药物注射液的不良反应Access数据库；统计氨基糖苷类注射液的不良反应详细数据，并分析发生不良反应的原因及其规律，为临床用药安全提供依据。方法 采用文献分析法，检索中国期刊全文数据库、中文期刊全文数据库等所有药物不良反应文献案例，其中氨基糖苷类抗生素注射液有402例不良反应案例。结果 原患疾病多因上呼吸道感染或胃肠道疾病注射该类抗生素，其中上呼吸道感染注射占34.82%，胃肠道疾病占26.87%；累及器官多集中在全身性损伤和呼吸系统。结论 通过提高药品质量，加强药品管理和医护人员用药规范，加大对患者不良反应知识的普及，做到尽早发现、快速治疗，给药时做好药品选择，剂量适宜，从而提高氨基糖苷类注射液的用药安全，也为氨基糖苷类抗生素注射液的发展和研究提供必要的参考。 【关键词】氨基糖苷类抗生素注射液；不良反应；合理用药
1数据来源与方法本研究借助中国期刊全文数据库（CNKI）、中文期刊全文数据库（VIP）和万方数据知识服务平台分别以“特异质反应”“后遗反应”“不良反应”以及“注射液”为主题词进行检索，检索下载中药和西药注射剂不良反应案例共16950例，筛选具体案例，剔除其中文献综述或概论类文章，运用Access建立药物不良反应数据库。以Access数据库为基础，采用文献分析及统计学的研究方法对其中的402例氨基糖苷类抗生素注射液不良反应患者的年龄、性别、原发病史、过敏史、累及器官，以及药物用法用量、联合使用、ADR临床表现、期刊作者、发表时间，ADR类型、发生时间、预后等进行全面分析。 2结果2.1 ADR个案发表情况 从1964—2015年氨基糖苷类注射液ADR个案发表情况来看，其中最多的3个年份分别是1995年27例，2001年24例，2004年20例，见图1。 2.2 患者性别、年龄分布 402例ADR案例中，性别和年龄均不详3例，性别不详6例，年龄不详3例，男212例，女181例。按10岁为一年龄段进行分析列表（表1），其中9例性别或年龄不详未列入表中统计。 由表1可知，氨基糖苷类抗生素注射液ADR的发生对50岁以下人群影响较大，占比77.61%，男性略高于女性。 2.3 原发病分布 在402例ADR案例中，原患疾病确诊的有401例，最多的是上呼吸道感染（包括确诊的上呼吸道感染、腮腺炎、非流行性感冒、发烧等）有140例，其次以胃肠疾病、肺部疾病和泌尿系统疾病居多，见表2。 2.4 患者过敏史情况 402例ADR病例中，过敏史不详297例，占73.88%；过敏药物主要有链霉素、青霉素等，这说明患者对用药的安全性不够重视，也无疑给西药注射剂ADR的发生埋下了隐患。无过敏史76例，29例有过敏史的患者ADR均比较严重，因此在用药前询问患者有无过敏史非常重要。 2.5 具体药物所引起的ADR情况 402例氨基糖苷类抗生素注射所引起的ADR液案例中，使用最多的药物是庆大霉素注射液，占54.23%，见表3。 西药很多是化学制剂，长期服用会形成抗药性，对身体有一定的危害性。而抗生素虽可以治疗各种病原菌，疗效可靠，使用安全，但是由于个体差异以及长期大剂量使用等问题，也会引起各种ADR，甚至产生较强的耐药性。 2.6 给药途径 除39例不详，其余363例ADR的给药途径均以静脉注射为主，占总病例数的52.62%，其次为肌内注射。见表4。 由表4可知，静脉注射是引起ADR的主要途径，虽然静脉注射可以避免肝脏首过效应，且吸收迅速、疗效可靠，但容易引起ADR，其发生的原因主要与机体内的渗透压、内毒素、pH值、微粒等有关，此外还与溶媒选择、药物配制方法及输液速度有关。 2.7 联合用药情况 402例ADR案例中，联合用药的有109例，其中痊愈的有54例（19.54%），好转的有23例（21.10%），未好转的有14例（12.84%），死亡的有18例（16.51%），见图2。 其余293例单独用药的痊愈率占62.12%（182例），死亡率仅5.80%（17例）。由此可见，联合用药后发生的ADR往往更为严重，药物与药物之间配伍后其成分更加复杂，因此必须在科学严谨的情况下使用，不可随便合并用药。 2.8 ADR类型 该类药物的ADR以A型反应为主，主要由药物本身或由其代谢产物所引起，停止用药或减量后症状很快减轻或消失，ADR发生率高，但死亡率低，见图3。 2.9 ADR累及器官及临床表现 402例ADR案例中，累及的器官中以呼吸系统、全身性伤害较为普遍，具体ADR累及器官及临床表现见表5，一些ADR案例累及多个器官。 2.10 患者ADR发生的时间及预后 本组数据中患者发生ADR时间不详的有86例，确定发生ADR时间的316例。ADR发生时间一般在半小时以内，可采取有效的措施进行治疗；而大于1d的占25.95%，是值得关注的。见表6。 患者发生ADR经过积极治疗后，预后情况不详4例，其余398例痊愈236例（59.30%），好转79例（19.85%），未见好转及有后遗症48例（12.06%），死亡35例（8.79%）。 3建议3.1 预防ADR的重要性 药品是人们预防疾病、调节生理功能、提升健康水平的重要武器，它与人们的生活水平、生命质量及社会发展均紧密相连。由于科学技术水平、人们认知等相关因素的局限性，人们在使用的同时也不可避免地承受着相应的ADR。如氨基糖苷类药物有较高的毒性，但是仍用于对难治病原菌引起感染的治疗中[2]。因此，需预防药物ADR发生，争取及早发现药物ADR及药物之间的相互作用，识别ADR风险因素及可能的发生机制，最终实现临床合理用药、保障用药安全[3]。 3.2 预防措施 3.2.1 注意配伍禁忌 合理用药氨基糖苷类抗生素注射液在使用过程中受多种因素影响，尤其是需要联合用药时，应合理应用药物动力学原理，制订有效的给药方案。可以根据原发病史、疾病症状和临床表现来选择合适的抗生素；也可根据感染部位和药物动力学原则进行选择，使其在人体内发挥杀菌或者抑菌作用，同时必须在靶组织内达到有效药物浓度；再者，要注意个体差异，依据患者具体情况选择药物。尤其对于孕期和哺乳期的妇女要更加注意用药安全，以避免使用药物导致的胎儿畸形和影响新生儿发育。 3.2.2 给药速度 注射剂必须重视给药速度，输液过快，可使循环血量骤然增加，从而加重心脏负担，引起肺水肿，尤其是老人、儿童、心力衰竭和肺水肿患者更容易发生，也可能成为致命的严重反应。同时，输液速度过快还能引起人体内的血药浓度快速升高，超出安全范围，产生毒性作用等不良反应，尤其是一些治疗指数较窄、毒性较大的药物。 3.2.3 提高注射剂的稳定性 因为经注射进入血液的药物，如果发生分解或变质，不仅会引起药效降低，而且由于某些药物的降解还会产生毒性物质，引起ADR。因此，注射剂的稳定性是保证药物安全、有效地应用于临床的关键前提[4]。在药品进入市场后实施严格有效的管理制度，注意储存温度这一重要的外界条件，尤其对光敏感的药物，不管是储藏、配制和注射过程中都应避光操作。同时，还要注意溶剂的性质、用量等问题。 3.3 加强医疗机构用药规范 在输液前，要详细询问患者有无过敏史，严格关注其输液过程中的反应。对于老年及儿童这种易发人群，在输液时要多加注意滴注速度及患者自身情况，及时发现ADR症状，将危害降到最低。本研究显示，庆大霉素是临床使用最为广泛的氨基糖苷类抗生素，其致死率也是最高的，因此在使用前应常规进行皮肤过敏试验。医护人员要严格按照药品说明书的具体要求操作，用药剂量要适当，同时控制好药品的滴注速度；合并用药时注意配伍禁忌，尽量避免中西药在同一种药液中混合使用；用药时要紧密观察患者症状，发生ADR做到及时治疗。配制注射液时要按标准步骤，不能为省事而简化步骤从而导致ADR发生。 3.4 政府加强对西药质量的管制力度 加强ADR监测和报告工作：①加强沟通协调。建立协调机制，增加与卫生行政等相关部门的沟通，联合开展ADR监测专项检查，充分调动医药企业和医疗机构人员工作的积极性，建立完善的ADR监测机构。②强化宣传培训。通过开设网上专栏、手机短信平台、举办培训班等多种形式，加强对《药品管理法》《药品不良反应报告和监测管理办法》相关规定的宣传。③提高应急能力[5]。政府要充分发挥在ADR监测工作中的预警作用。 3.5 积极鼓励新药研发 目前，国家在药物治疗以及剂量方面的监管力度不断增强，促进了氨基糖苷类抗生素在指导临床治疗疾病安全性方面的提升。近年来，许多具有理论基础的新型氨基糖苷类抗生素的研发策略都得以实现。同时，随着微生物学、药理学以及化学的深入研究，氨基糖苷类抗生素与rRNA相互作用和结合模式，通过研究取得了高效、耐酶、抗耐药性、低毒等的新衍生物将对氨基糖苷类抗生素的研发起到更加有效的作用，“第三代”氨基糖苷类抗生素的研究即将进入一个全新的发展时代，值得临床期待。 4结论本研究借助所建立的数据库资料进行分析，所有数据均是通过CNKI、VIP等官方网站下载，为避免重复下载，同时进行了严格筛选，在数据库基础上进行部分数据的分析，具有一定的客观性和科学性。但是，由于数据库建立的过程中，多人参与，操作时可能有不规范的书写或者所参考标准不一，使得数据库本身存在不足，数据的筛选也可能有遗漏。 氨基糖苷类抗生素注射液经历了60多年的发展阶段，现今不仅面临着耐药菌和新发疾病的考验，而且自身引发的不良反应更为重要。随着现代科学技术的发展，应该不断寻求新的路径，加强对氨基糖苷类抗生素注射液的ADR监测，阐述病原微生物的致病机理、代谢途径、药物作用原理，为开发氨基糖苷类药物提供新的方向与机遇。
来源：选自医学空间战略合作伙伴《中国药物经济学》杂志，转载请标明出处！ |
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