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20年，近10000例大样本前瞻性研究发现，累积到80岁，BRCA1和BRCA2突变携带者罹患乳腺癌的风险分别为72%和69%，罹患卵巢癌的风险分别为44%和17%…… 作者丨Joy 来源丨医学界肿瘤频道 4年前，安吉丽娜·朱莉通过基因检测确定遗传缺陷基因BRCA1突变，医生估测她的乳腺癌和卵巢癌发病风险分别为87%和50%，因此朱莉先后切除了双侧乳腺、卵巢和输卵管，并由此引发“朱莉效应”，让BRCA基因声名鹊起。 BRCA突变携带者面临着更高的乳腺癌和卵巢癌风险是毋庸置疑的，但这种风险究竟有多高？哪些因素会进一步增加其发病风险？如何才能进行精准评估，给BRCA突变携带者最佳的临床管理？ 6月20日，剑桥大学研究团队于《美国医学会杂志》（JAMA）在线发表了一项前瞻性研究的相关数据，不仅评估了BRCA1/2突变携带者在不同年龄阶段的患癌风险，同时探索了癌症家族史和基因突变位点对发病风险的影响，为合理的癌症筛查及预防性治疗提供了重要依据。 研究揭秘：BRCA突变到底意味着什么？ 该研究于1997-2011年纳入致病性BRCA1/2突变携带女性9856例，其中BRCA1突变者6036例、BRCA2突变者3820例，入组时未患癌者5046例、已发乳腺癌和/或卵巢癌者4810例。中位随访5年，主要研究终点为乳腺癌、卵巢癌及对侧乳腺癌的年发病率、标化发病率和累积风险。 随访期间，3886例入乳腺癌发病风险分析组，5066例入卵巢癌发病风险分析组，2213例入对侧乳腺癌发病风险分析组。其中426例被诊断为乳腺癌，109例被诊断为卵巢癌，245例被诊断为对侧乳腺癌。 1. 乳腺癌发病风险 · 至80岁时，BRCA1和BRCA2突变携带者的乳腺癌累积风险分别为72%（95%CI 65%~79%）和69%（95%CI 61%~77%）。 · 以每10年为一个年龄段，BRCA突变携带者的乳腺癌发病率自21-30岁开始迅速增加，其中，BRCA1携带者在31-40岁达到峰值，BRCA2携带者在41~50岁达到峰值，随后均保持相对稳定的增速直到80岁（20~30/1000人年）。 2. 卵巢癌发病风险 · 至80岁时，BRCA1和BRCA2携带者的卵巢癌累积风险分别为44%（95%CI 36%~53%）和17%（95%CI 11%~25%）。 · BRCA1/2突变携带者的卵巢癌发病风险在61-70岁有所增加。 · BRCA1携带者的发病风险高于BRCA2携带者（HR 3.6； 95%CI 2.2-5.9； P<0.001）。 3. 对侧乳腺癌发病风险 · 首次确诊乳腺癌后，BRCA1和BRCA2携带者20年后发生对侧乳腺癌的累积风险分别为40%（95%CI 35%~45%）和26%（95%CI 20%~33%）。 · BRCA1携带者：相比于首诊年龄<40岁的女性，首诊时40-50岁（HR 0.81；95%CI 0.58-1.12）或>50岁（HR 0.71；95%CI 0.45-1.11）的女性，再发生对侧乳腺癌的风险更低。 · BRCA2携带者：相比于首诊年龄<40岁的女性，首诊时40-50岁（HR 0.73；95%CI 0.41-1.26）或>50岁（HR 0.76；95%CI 0.43-1.36）的女性，再发生对侧乳腺癌的风险更低。 4. 癌症家族史对发病风险的影响 · 乳腺癌：随着一级和二级亲属确诊乳腺癌人数的增加，BRCA1/2突变携带者的乳腺癌发病风险也会增加。BRCA1携带者（≥2例 vs 0例乳腺癌亲属 HR=1.99；95%CI 1.41~2.82），BRCA2携带者（≥2例 vs 0例乳腺癌亲属 HR=1.91；95%CI 1.08~3.37）。 · 卵巢癌：其发病风险不会因为有无卵巢癌家族史发生变化。 5. 基因突变位点 · BRCA1携带者：突变位置在c.2282-c.4071之外的区域，乳腺癌发病风险更高（HR 1.46；95%CI 1.11~1.93；P=0.007），卵巢癌发病风险不随之改变。 · BRCA2携带者：突变位置在OCCR之外的区域较区域内乳腺癌发病风险更高（狭义OCCR——HR 1.70；95%CI 1.18-2.6；P=0.005，广义OCCR——HR 1.93；95%CI 1.36-2.74，P<0.001），卵巢癌发病风险不随之改变。 该研究主要作者 Antonis Antoniou 教授认为，这个迄今为止最大样本量的前瞻性研究结果可帮助我们更加精准的估计不同年龄组 BRCA1/2 突变携带者发生乳腺癌和卵巢癌的风险；并且明确了家族史在风险评估中的重要作用，为目前存在一定争议的癌症筛查提供数据支持；此外，该研究首次证实不同突变位点对癌症风险的影响，有利于临床实践时更好的进行评估，从而为 BRCA 突变携带者提供最佳的临床管理。 参考资料： Most Precise Estimates Ever of Cancer Risks WithBRCA （http://www./viewarticle/881869） Risks of Breast, Ovarian, and Contralateral Breast Cancer for BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers JAMA. 2017;317(23):2402-2416. doi:10.1001/jama.2017.7112 Lynn C. Hartmann, et al, The Role of Risk-Reducting Surgery in Hereditary Breast and Ovarian Cancer. NEJM, 2016; 374: 454-68 （本文为医学界肿瘤频道原创文章，转载需经授权并标明作者和来源。）
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