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ADA2017 2017年ADA科学年会的最高奖项——Banting科学贡献奖授予哥伦比亚大学Domenico Accili博士，旨在表彰其长期以来为糖尿病的认识、治疗及预防做出的杰出贡献。Accili博士发表了题为“糖尿病新生物学”的Banting奖获奖演说。《国际糖尿病》特邀采访了Accili博士，请他就2型糖尿病病理生理机制的新进展做了深入的解析。 专家简介 Domenico Accili博士是哥伦比亚大学医学院内分泌科主任和糖尿病研究中心负责人，目前已发表230多篇文章。Accili博士最重要的贡献之一在胰腺细胞学领域，尤其证明了β细胞衰竭可能起因于细胞去分化过程。通过这个过程，β细胞失去产生胰岛素的能力，恢复到祖细胞阶段。Domenico Accili博士还以阐明肝脏葡萄糖产生机制和肠道内分泌细胞分化方面的工作而著名。ADA主席Alvin C. Powers 博士表示：“Accili博士的工作重新定义了我们对糖尿病的理解，打开了糖尿病治疗之门。以他在2型糖尿病发病机制方面的巨大贡献，他获得这一荣誉当之无愧。” 对FOXO转录因子的研究揭示出胰岛素作用方面的一些新发现，引导着我们进一步探索以肝脏和β细胞为中心的糖尿病病理生理机制以及相应的治疗方案。 FOXO在中枢神经系统可以调节神经肽处理和信号，在肝脏中则可调节糖、脂的生成和利用，并且能够整合能量的摄入和消耗；此外，FOXO在组织分化和维持谱系稳定性方面功能卓越，对胰腺内分泌细胞的作用尤其明显，表现在维持胰岛β细胞的稳定性和在糖尿病进程中防止细胞去分化。 Domenico Accili教授的团队将研究重点放在肝细胞和β细胞，其阐明了FOXO在肝脏胰岛素抵抗和胰岛β细胞衰竭等糖尿病发生机制中的作用。胃肠道具有一定的“免疫优势”，其中的内分泌祖细胞源于干细胞，可以无限量地供应；胃肠道β细胞寿命短（约7天），局限于胃肠道中而不需要系统性暴露，可能会逃脱免疫检测和破坏。β细胞功能性衰竭的遗传敏感性决定了哪些胰岛素抵抗者会发展为糖尿病。如果β细胞在细胞凋亡过程中没有死亡或停滞在细胞变性晚期状态，这些β细胞即成为处于静止期的去分化细胞，即使患者已经发生高血糖，仍然有可能恢复β细胞的健康。人类糖尿病胰岛细胞单细胞转录分析证实了β细胞功能障碍进展中的关键环节，健康的β细胞在应激状态下可以不断地转化为α细胞。 Accili教授的研究发现，FOXO对健康β细胞是无效的，但对高血糖的反应非常明显。在晚期糖尿病中，细胞中胰岛素的丢失使得FOXO1从β细胞消失。FOXO核易位是β细胞应激的早期征兆，FOXO的损失造成了胰岛素的减少，这种概念赋予“β细胞衰竭”全新的含义。 FOXO在维持β细胞分化中起重要作用，糖尿病的发展与FOXO逐渐丧失功能引起的β细胞去分化有关。我们认为β细胞去分化是β细胞衰竭及转换为非β内分泌细胞的主要原因，所以治疗糖尿病应该旨在恢复β细胞分化。 β细胞可能成为去分化细胞并不是什么神秘的细胞生物学幻想。Accili教授的研究揭示了糖尿病病理生理学的新奥秘，从而为设计糖尿病治疗方案开辟了新途径。未来几年中，应用选择性胰岛素增敏剂，防止胰腺β细胞的去分化以及应用消化道细胞FOXO靶向抑制剂有可能成为控制2型糖尿病和治愈1型糖尿病的新武器。 T2DM发病机制及治疗进展 ——Banting科学贡献奖获得者、哥伦比亚大学Domenico Accili教授采访 听音频的同时，可以继续浏览本条微信 T2DM糖尿病病理生理机制新进展 近年来，2型糖尿病病理生理方面最令人印象深刻的变化是β细胞功能障碍可以逆转，至少在疾病起病阶段通过积极治疗可以让β细胞“休息”。事实上，采用抑制β细胞分泌疗法替代促进β细胞分泌疗法能够使β细胞维持更长时间。 选择性胰岛素增敏剂的研发思路 谈及胰岛素抵抗需要涉及许多生物学和生理学旁路。在2型糖尿病发病期间，部分旁路是激活的，也有部分旁路是抑制的。到目前为止，现有的药物还不足以对不同的旁路区分对待。但是，我们可以开始设计更为智能的药物，使之不仅能够逆转胰岛素抵抗，而且能够不影响其他有益的旁路。对于糖尿病患者，我们仅仅需要激活或抑制与疾病有关的特定旁路。 β细胞去分化的临床意义 动物实验提示，糖尿病动物模型可以发生β细胞去分化，即β细胞重新回到原始阶段，甚至部分可能分化为其他内分泌细胞。在人类糖尿病患者中，我们也观察到了相似的过程，但通过饮食干预可以逆转β细胞去分化。关于何种药物能够有助于减少或逆转β细胞去分化，目前还不清楚，我们目前正在致力于研发一种能够逆转这个过程的药物。 （来源：《国际糖尿病》编辑部） |
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