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人类的身体不仅是由人类自身细胞所构成，也是1000亿个微生物的寄居地。这些微生物绝大部分生活在人的消化道内，尤其是下消化道(即大肠)里，其基因总数约为人体基因数量的150倍，对人类健康和疾病有着重要的影响。这些微生物的全部基因信息，被称为“人体元基因组(human metagenome)”。微生物对维持人类正常的生理功能具有重要的意义，肠道微生物菌群失调不仅会产生多种胃肠道疾病，如腹泻、便秘、痢疾、肠炎、溃疡性结肠炎等，还会诱发肥胖、衰老、代谢综合征、心血管病、糖尿病，甚至癌症。随着人们对疾病的深入了解，越来越多的研究开始关注肠道菌群对中枢神经系统的影响。我们将肠道菌群与中枢神经系统疾病的相关研究综述如下。 一、肠道菌群对中枢神经系统的影响途径肠道菌群对中枢神经系统的影响涉及多样化的途径，可以通过肠-脑轴的三条途径(免疫、神经内分泌和迷走神经)形成肠道菌群-肠-脑轴，对中枢神经系统产生重大的影响。 (一)免疫途径肠道黏膜淋巴组织含有的免疫细胞占整个机体免疫细胞的70％-80％，肠道黏膜免疫系统同肠道菌群拥有非常复杂的相互关系。肠道菌群失调会引起肠道黏膜屏障功能降低，导敛肠道黏膜通透性增高；细胞表面的Toll样受体(Toll-like receptors，TLRs)可以与微生物相关的分子(microbes associated molecular patterns，MAMPs)结合，激活一系列胞内反应，刺激促炎细胞因子的释放，引发炎症。一方面，肠道菌群诱导产生的细胞因子可以穿过肠道黏膜进入循环系统，通过血脑屏障上的转运系统人脑，直接对大脑功能产生影响；另一方面，中枢神经系统虽然具有免疫豁免权，但也不是完全没有免疫细胞，脑实质内存在小胶质细胞，脑脊液中也具有白细胞，在室周、脉络丛和脑膜内存在着巨噬细胞和树突状细胞，这些细胞表面存在TLRs的表达，能与MAMPs产生应答并释放细胞因子；同时血管周围的巨噬细胞和脑小血管上皮细胞上的IL-1受体可以和肠道菌群产生的IL-1结合，对中枢神经系统产生影响。 (二)神经内分泌途径肠道被认为是人体内最大的内分泌器官。首先肠道微生物菌群可以调节肠道内分泌细胞分泌多种激素，如脑肠肽、瘦素、促肾上腺皮质激素释放因子、促肾上腺皮质激素、肾上腺皮质酮等激素类物质，实现肠和脑之间的信息交流，例如肠道菌群可以调节肠嗜铬细胞释放5-羟色胺，调节大脑的情绪活动；其次肠道微生物代谢过程也可产生多种信号物质，比如γ-氨基丁酸、多巴胺、褪黑激素、乙酰胆碱等神经信号物质，激活肠神经系统，进而通过迷走神经上行传人中枢神经系统。另外，肠道微生物代谢的其他产物，如短链脂肪酸类，多为肠道厌氧菌发酵产物，可被肠上皮细胞和肠内分泌细胞上的受体识别，也可影响神经系统；而氨基酸代谢产物多胺类(包括腐胺、精胺、亚精胺、尸胺等)可影响个体的应激反应。 (三)迷走神经途径肠道神经系统可以通过自身的肠神经(自主神经系统分支)和迷走传入神经将肠道所感觉的信息直接传人大脑。事实上，迷走神经途径是肠道菌群对中枢神经系统产生影响的主要途径。在迷走传入神经上分布着大量肠道调节肽和肠道代谢成分的受体，可将信号传到大脑。 肠道菌群通过上述三条途径对中枢神经系统产生影响，各条途径可能并行，之间也存在相互作用。肠道菌群可能通过其中一条或多条途径影响大脑功能，比如肠内分泌细胞上有TLR分布，因此肠道菌群在调控肠内免疫活动的同时也可以影响内分泌细胞的分泌活动，肠道迷走神经激活的同时也可以通过烟碱乙酰胆碱受体促进抗炎性反应。 二、肠道菌群与中枢神经系统疾病(一)肠道菌群与中枢神经系统免疫性疾病 1. 多发性硬化(multiple sclerosis，MS)：MS是以中枢神经系统白质炎性脱髓鞘病变为主要特点的自身免疫病，主要表现为精神症状、言语障碍，脑神经及躯体感觉、运动、自主神经系统均可受损。MS的病因非常复杂，迄今尚未阐明。近年来多个研究表明肠道菌群在MS发病中发挥重要作用。与正常大鼠相比，无菌大鼠MS模型的症状较轻，肠道菌群移植可以加重无菌大鼠的MS症状。已有研究发现MS患者血清中肠道抗原抗体的含量要高于健康对照。接受来自健康人的粪便菌群移植能够显著改善MS患者的神经症状。某些益生菌比如双歧杆菌可以缩短鼠MS的持续时间，某些细菌比如分节丝状菌、干酪乳杆菌却可以加剧MS的症状，但是也有研究报道干酪乳杆菌、短双歧杆菌不会加重MS大鼠的症状。已有临床研究结果表明益生菌可以有效缓解MS进程，改善患者预后。当前MS的治疗主要是对症治疗，尚无有效的治疗方案，肠道菌群微生物制剂可能会成为治疗MS的一种新方法。 2. 视神经脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)：NMO是免疫介导的视神经与脊髓同时或相继受累的急性或亚急性脱髓鞘病变。临床特征为急性或亚急性起病的单眼或双眼失明，在其前或其后数天或数周可伴横贯性或上升性脊髓炎。迄今尚无肠道菌群与NMO相关的直接证据，但是NMO患者血清中肠道抗原抗体的含量要高于健康对照，另一项研究表明NMO患者水通道蛋白4(AQP4)自身抗体同肠道产气夹膜梭菌存在交叉反应，同时在患者血清中也检测到产气夹膜梭菌蛋。提示肠道菌群在NMO发病中可能发挥一定作用。 3. 吉兰巴雷综合征(Guillain-Barre snydrome，GBS)：GBS是一种较为常见的脊神经和周围神经的脱髓鞘疾病，临床上表现为进行性上升性对称性麻痹、四肢软瘫，以及不同程度的感觉障碍。空肠弯曲菌是一种人畜共患的病原菌，并且是一种食物源性病原菌，其引起的空肠弯曲菌肠炎是GBS的危险因素之一。研究表明不同的弯曲菌属联合宿主因素在GBS发病过程中的免疫反应中发挥着重要作用，同时也与GBS严重程度密切相关。 (二)肠道菌群与中枢神经系统退行性疾病 1. 阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)：AD是一种老年慢性进展性中枢神经系统退行性疾病，以认知障碍和记忆能力损害为主要临床表现，常有各种神经精神症状和行为障碍。2014年，Bu等比较了128例AD患者和135名健康对照，发现AD患者血清中伯氏疏螺旋体、肺炎衣原体、幽门螺杆菌要明显多于健康人群，而且与AD的临床症状和疾病严重程度相关。已有研究报道真菌、细菌(链霉菌属、芽孢杆菌属、假单胞菌属、葡萄球菌)都可以分泌淀粉样蛋白。淀粉样蛋白可以和真菌表面结构结合形成类淀粉样蛋白物质，在AD患者血清中检测到扩散性真菌和类淀粉样蛋白物质，提示慢性真菌感染可以增加AD的患病风险。当肠道黏膜、血脑屏障通透性增高时，肠道内大量的淀粉样蛋白会分泌到血液循环，甚至穿过血脑屏障。大肠杆菌分泌到胞外的淀粉样蛋白，可以被TLR2受体识别，进一步参与到免疫反应过程中，高度提示肠道菌群跟AD有关。 2. 帕金森病(Parkinson's disease)：帕金森病是一种常见的中老年神经系统变性疾病，主要表现为静止性震颤、强直、运动迟缓、姿势及步态异常，帕金森病除了运动症状外，还有严重的自主神经功能障碍等非运动症状，其中便秘是自主神经功能障碍中最常见症状之一，发生率70％-80％，并且在疾病的各个阶段都会发生，甚至可发生在运动症状出现之前。Holmqvist等的研究小组在大鼠模型中证实了α-突触核蛋白从肠道逐步转移到大脑的变化过程。2015年丹麦的一项大型流行病学研究发现，接受过完全性迷走神经切断术的患者较少发生帕金森病，进一步支持了帕金森病可能起源于胃肠道并通过迷走神经传播到脑内的学说。Tan等分析了104例帕金森病患者肠道菌群的数量，在大约1/4患者中可以发现小肠细菌过度增殖，并且肠道菌群数量与患者运动症状的严重程度相关，而与患者的肠道症状程度并无相关性。来自芬兰的研究者通过测序手段检测了粪便菌群的多样性，发现相较于健康人，帕金森病患者粪便中普雷沃菌科的细菌丰度下降了77.6％，与患者统一帕金森病评定量表III评分相关；且肠杆菌科丰度的下降与患者姿势步态异常具有相关性。2015年另有研究者比较了帕金森病患者和健康对照者粪便和肠道黏膜菌群的差异，发现帕金森病患者粪便和肠道黏膜中与抗炎相关的丁酸盐产生菌明显减少，而与促炎相关的细菌则增多，同时他们还发现多种菌群与帕金森病的病程存在相关性。由于对照选取标准、地域等差异，这两篇研究没有发现与帕金森病相关的一致菌群，但都提供了肠道菌群与帕金森病相关的直接证据。但是肠道菌群的改变在帕金森病发病中是否存在普遍意义、肠道菌群的改变在帕金森病发病中的具体机制，以及肠道菌群的改变与帕金森病发病的因果关系仍不明确。 3. 肌萎缩侧索硬化(amyotophic laferal sclerosis，ALS)：ALS是一种进行性致死性神经变性病，临床表现为上、下运动神经元损害的不同症状和体征的组合。已有研究表明肠道菌群中的蓝藻细菌和蓝绿藻等产生的神经毒性物质β-N-甲胺基-L-丙氨酸(BMAA)通过激活N-甲基-D-天冬氨酸或者α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸受体、引发氧化应激并降解谷胱甘肽，同时BMAA作为一种非蛋白氨基酸，可能导致蛋白异常折叠，进而导致神经退行性疾病。尸检发现在ALS患者大脑中有较多BMAA聚集，而健康人脑中未见或偶见。蓝藻菌产生的BMAA可能是目前地区性和散发性ALS最可能的环境致病毒素。但是目前还没有相关研究证明ALS患者肠道菌群中出现蓝藻细菌的变化。 (三)肠道菌群与中枢神经系统神经心理疾病 1. 自闭症：自闭症(autism)，又称孤独症，是由于神经系统失调而导致的发育障碍，患者不能进行正常的语言表达和社交活动，常做一些刻板和重复性的动作和行为。早在1998年Bohe便推测艰难梭菌可以诱发孤独症。肠道微生物的代谢产物——丙酸，也可以引起大鼠患自闭症。自闭症儿童与健康儿童相比肠道菌群的多样性降低，其肠道内的普氏菌属、粪球菌属和韦荣球菌科的数量显著降低，而且自闭症儿童肠道菌群多样性和数量的降低均与自闭症程度显著相关，而与肠道症状程度和饮食构成无关。一项临床调查结果表明，自闭症儿童普遍在3岁前曾过度服用抗生素，而抗生素的过度使用会导致肠道菌群失调。也有研究报道口服万古霉素在短期内对有攻击行为的自闭症患儿有一定作用。脆弱拟杆菌可以改善自闭症小鼠肠道黏膜屏障功能以及小鼠的行为学症状。 2. 抑郁症和焦虑症：抑郁症和焦虑症是两种最为常见的心境障碍疾病，同时抑郁和焦虑也是神经系统疾病最常见的并发症之一，慢性疾病患者(比如帕金森病、ALS、AD、脑卒中)往往容易出现抑郁和焦虑症状。2015年有研究者分析了抑郁症患者和健康人的粪便肠道菌群结构，发现抑郁症患者与健康人群肠道菌群结构存在显著差异，其理研菌属细菌比例显著升高，而柔嫩梭菌属细菌明显降低。此外，柔嫩梭菌属细菌的丰度与抑郁症状严重程度呈负相关。感染空肠弯曲菌或鼠类柠檬酸杆菌的小鼠在早期便可表现出焦虑样行为。研究表明双歧杆菌或者乳酸杆菌对动物和健康人群都有抗焦虑作用。补充益生菌可能是治疗抑郁症和焦虑症的一种新方法或者辅助治疗方法，但具体作用机制还需进一步研究。 (四)肠道菌群与其他中枢神经系统疾病 慢性疲劳综合征是一种慢性疲劳征状，同时伴有失眠健忘、肌肉关节疼痛、精神神经异常等。与健康人群相比，慢性疲劳综合征患者的肠道菌群发生明显变化，比如大肠杆菌和双歧杆菌数量减少，肠球菌和需氧菌数量增多。临床研究表明服用益生菌可以显著改善慢性疲劳综合征患者的疲劳症状、健康状态、焦虑和抑郁程度。 肝性脑病是由严重肝脏疾病所致的代谢紊乱为基础的中枢神经系统功能失调综合征。大量的临床和动物研究结果显示，肝性脑病患者的肠道菌群发生了改变，肝性脑病肝硬化患者与对照组间的肠道菌群差异大于非肝性脑病肝硬化患者与对照组间的差异，虽然肝性脑病和非肝性脑病的肝硬化患者的粪便菌群构成没有明显的不同，但这两者的肠黏膜菌群构成存在明显差异，与非肝性脑病肝硬化患者相比，肝性脑病肝硬化患者肠黏膜的罗氏菌属减少，肠球菌、韦永球菌、巨型球菌和伯克菌增多，且这些细菌数量的增多伴随着患者认知功能的减退。目前治疗肝性脑病的主要手段，无论是抗生素治疗还是口服乳果糖、乳梨糖等益生元或者用微生态调节剂直接补充益生菌，都是通过调节肠道菌群的组成来发挥治疗作用。 三、总结和展望以上基础和临床研究都证实了肠道菌群-肠-脑轴的存在，并且证实了肠道菌群与多种中枢神经系统疾病密切相关。与人体自身基因组相比，肠道菌群更容易受到外界环境影响而发生改变，所以有针对性地对肠道菌群结构进行优化，改善肠道菌群对宿主的影响，可能是潜在的一种治疗方法。因此，我们相信，肠道菌群可以作为一种干预“靶点”，在预防和治疗神经系统疾病方面发挥作用。 目前元基因组即微生物基因组的研究已经引起科学家高度重视。美国国立卫生研究院于2007年启动的“人类微生物组计划”意在帮助人类在健康评估与监测，以及慢性病的早期诊断与治疗等方面取得突破性进展。欧盟、美国和日本的科研人员相继启动了人类元基因组研究计划。2015年国际知名微生物学家在Nature和Science两大杂志同时发文呼吁多国联合启动“国际微生物组计划”(Human Microbiome Project)，这项被称为“第二人类基因组计划”的项目将对人体内所有共生的微生物群落进行测序和功能分析，最终在新药研发、药物毒性控制和个体化用药等方面实现突破性进展。纵观当前，我国目前在神经科学肠道微生态领域起步较晚，这就敦促我们神经科医生及神经科学工作者，抓住这次国际微生物组学研究的机遇，为我国神经系统疾病的研究开辟新的领域，同时发现更多的中枢神经系统疾病诊疗方面的新武器。
作者：杨晓东 钱选维 徐绍卿 肖勤（上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科） |
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