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丛海涛1，李中华2，陈斌1，丁进峰1，王惠琴1，陈玲阳1 1温州医科大学附属浙江省台州医院麻醉科，临海 317000，浙江； 2丽水市人民医院麻醉科，丽水 323000，浙江台州市科技计划资助基金（1501KY03） 丛海涛，男，硕士，副主任医师，研究方向：围术期器官保护。 Tel：13586157100 E-mail：33363534@qq.com 摘 要 目的：本研究拟从胆碱能抗炎通路方面阐述右美托咪定的抗炎作用机制。方法：实验动物选用BALB/c小鼠，以腹腔注射脂多糖（LPS）的方式建立内毒素血症小鼠模型，使用右美托咪定进行干预。观察动物行为学表现及进行生存率分析，实验分为三组（n=20），分别是右美托咪定组（Dex组）、生理盐水组（Saline组）、空白对组照（C组）。观察药物干预120 h后三组行为学表现及小鼠生存状况。检测血清炎症因子和观察病理形态学试验分为四组（n=16），分别为右美托咪定组（Dex组），生理盐水组（Saline组），α银环蛇毒素+右美托咪定组（αBGT+Dex组），空白对照组（C组）。用酶联免疫吸附法检测血清中TNF-α、IL-1β、IL-6的浓度，最后进行病理形态学检查。颈部迷走神经切除试验分为两组（n=16）：假手术组(SHAM+Dex组)和颈部迷走神经切除组(VNX+Dex组)。注射LPS 3 h后，检测血清中TNF-α、IL-1β和IL-6的浓度。结果：生存率分析实验中，Dex组与Saline组比较内毒素血症小鼠的生存率显著提高（P<>）；检测血清炎症因子试验中，Dex组血清中TNF-α、IL-1β和IL-6的水平较Saline组显著降低（P <>），而αBGT+Dex组血清中TNF-α、IL-1β和IL-6的水平则较Dex组显著升高（P <>）。并且在心脏组织、肝组织、肾组织、肺组织中病理形态有显著差异。颈部迷走神经切除试验中VNX + Dex组TNF-α、IL-1β、IL-6的表达水较SHAM + Dex组显著升高（P <>）。结论：本实验结果表明右美托咪定预处理显著提高内毒素血症小鼠的生存率可能与其抑制内毒素血症小鼠血清中炎性细胞因子的表达有关。 关键词 细胞因子；右美托咪定；内毒素血症 脓毒血症和脓毒性休克是ICU中比较常见的问题，死亡率非常高，其病理生理特征是炎性细胞因子如肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白介素1（IL-1）和白介素6（IL-6）等的过度表达[1-2]。大量炎性因子的释放不仅导致组织损伤，而且还会引起血流动力学的改变、多器官功能障碍并最终导致死亡[3]。近年来报道了一系列对右美托咪定的研究。已经证实，右美托咪定除了具备良好的镇静效果外，还具有很好的抗炎作用，可减轻脓毒症相关性急性肺损伤的炎性反应，对诸如心脏、肾脏、大脑和肠道等缺血再灌注损伤动物模型均有保护作用[4-5]。近期的研究则表明右美托咪定可以抑制多种炎性细胞因子如一氧化氮、前列腺素E2、TNF-α、IL-1和IL-6等的表达[6]。进一步的研究显示，右美托咪定的抗炎效应是通过激活中枢而不是外周的α2肾上腺素能受体介导的，其作用机制很可能是激活延髓中枢α2受体，降低中枢交感神经活性，从而增强副交感神经的兴奋性，产生类迷走神经的作用，进而下调炎性细胞因子的表达，对脓毒症动物模型起到保护作用[6-7]。但是具体的抗炎机制未明确阐明，本研究通过建立内毒素血症小鼠模型，探讨右美托咪定的抗炎作用机制。为右美托咪定在内毒素血症高危患者的镇静方面的临床应用提供合理的依据。  主要试剂：右美托咪定（dexmedetomidine）：江苏恒瑞医药股份有限公司，中国（批号：15040332）；0.9%氯化钠注射液：浙江天峰制药厂（批号：1160418103）；戊巴比妥钠：上海化学试剂公司进口分装（批号：20150319）；4%多聚甲醛缓冲液：武汉谷歌生物技术公司，中国（批号：20150124）。小鼠TNF-α、IL-1β、IL-6 ELISA试剂盒购于美国R&D公司；内毒素、α银环毒蛇素购于美国Sigma公司。 实验动物：雄性BALB/c小鼠，24~28 g，由我院动物实验中心提供，动物合格证号？，在实验开始前适应性喂养2周，所有小鼠均关在聚丙烯笼子里，在标准条件下生活（室温22°C左右，白天黑夜各12 h），食物和水均可随意获取。 1.2.1 实验分组及处理 行为学表现及生存率分析：分为三组，每组20只，分别是右美托咪定组（Dex组）：腹腔注射右美托咪定（40 μg/kg用生理盐水稀释到0.5 mL），15 min后腹腔注射LPS（脂多糖10 mg/kg用生理盐水稀释到0.5 mL）。生理盐水组（Saline组）：腹腔注射生理盐水0.5 mL，15 min后腹腔注射LPS（10 mg/kg生理盐水稀释到0.5 mL）；空白对组照（C组）：腹腔注射生理盐水0.5 mL，15 min后腹腔注射生理盐水0.5 mL。三组小鼠生存状况均常规观察120 h。 血清TNF-α、IL-1β、IL-6检测和观察病理形态学试验：以腹腔注射LPS的方式建立内毒素血症小鼠模型，使用右美托咪定进行干预。进行血清学分析实验和病理形态学分析实验分为四组，每组16 只，分别是右美托咪定组（Dex组）：腹腔注射右美托咪定（40 μg/kg用生理盐水稀释到0.5 mL），15 min后腹腔注射LPS（10 mg/kg用生理盐水稀释到0.5 mL）。生理盐水组（Saline组）：腹腔注射生理盐水0.5 mL，15 min后腹腔注射LPS（10 mg/kg用生理盐水稀释到0.5 mL）。α银环蛇毒素+右美托咪定组（αBGT+Dex组）：腹腔注射α银环蛇毒素（1 μg/kg用生理盐水稀释到0.5 mL）后，其余处理与右美托咪定组相同。空白对照组（C组）：只使用1 mL生理盐水处理。所有小鼠均在注射LPS 3 h后，采用刺穿心脏采血，检测血清中TNF-α、IL-1β和IL-6的浓度，取出小鼠心脏、肝脏、脾脏、肺脏、肾脏进行组织病理学观察。 根据是否切除颈部迷走神经分为假手术组(SHAM+Dex组)和颈部迷走神经切除组(VNX + Dex组)，每组16只：以腹腔注射LPS的方式建立内毒素血症小鼠模型，使用右美托咪定进行干预。分别是假手术组(SHAM+Dex组)：腹腔注射右美托咪定（40 μg/kg用生理盐水稀释到0.5 mL），15 min后腹腔注射LPS（10 mg/kg用生理盐水稀释到0.5 mL）。颈部迷走神经切除组(VNX + Dex组)：小鼠进行双侧迷走神经切断。其他同假手术组。所有小鼠均在注射LPS 3 h后，采用刺穿心脏采血，检测血清中TNF-α、IL-1β和IL-6的浓度。 1.2.2 行为学表现及生存率分析 观察药物干预120 h后空白对照组、生理盐水组和右美托咪定组的小鼠生存状况，记录各组不同时间段（12、24、36、48、60、72、84、96、108、120 h）内小鼠的存活数量，同时观察各组小鼠行为学表现，记录小鼠是否出现少动、嗜睡、对周围环境冷漠、反应迟钝，用压迫膀胱法收集尿液，观察尿液是否出现高度浓缩、混浊等情况，小鼠生存率采用Kaplan-Meier法进行估计和绘制生存曲线。 1.2.3 血清TNF-α、IL-1β、IL-6检测 在注射LPS 3 h后，采用刺穿心脏取血，用酶联免疫吸附法（ELISA法，检测试剂盒均来自R&D公司）检测血清中TNF-α、IL-1β、IL-6的浓度，具体实验步骤严格按照试剂盒说明进行，每孔分别加入终止液50 μL，终止反应。终止液的加入顺序应尽量与底物液的加入顺序相同。测定：15 min内，以空白孔调零，450 nm波长依序测量各孔的吸光度。 1.2.4 病理形态学检查 在实验组注射LPS或对照组注射生理盐水3 h后，使用吸入CO2的方法处死小鼠，取出小鼠心脏、肝脏、脾脏、肺脏、肾脏组织标本。以4%多聚甲醛固定后，常规石蜡包埋，然后切片行苏木素-伊红（HE）染色，在光镜下观察各组织病理形态学改变。 1.2.5 颈部迷走神经切除操作 1%戊巴比妥钠40 mg/kg腹腔麻醉、术区剪毛，仰卧于手术台上，碘酊、乙醇消毒，取颈前正中切口，长1厘米，分离肌肉，暴露右侧颈动脉鞘，剪开鞘膜，玻璃针分离出右侧迷走神经，在锁骨水平上0.5 cm处剪断迷走神经，并于段端剪除约2 mm，生理盐水冲洗切口，缝合切口。同样操作步骤切除左侧迷走神经。 用SPSS17.0软件处理数据。计量资料以均数±标准差( 空白对照组小鼠在120 h的时间段里活动情况良好，反应敏捷，睡眠周期正常，自由饮食，大小便正常；右美托咪定组小鼠在观察时间段里，小鼠在3 h后开始出现少动、嗜睡、反应迟钝、对外界刺激的反应明显减弱等表现，随着时间的推移，12 h后部分小鼠症状逐渐加重，出现少尿、腹泻、皮肤花斑等症状，另有部分小鼠的活动逐渐恢复正常，72 h后，除死亡的小鼠外，其他小鼠活动情况良好，反应迅速，饮食、睡眠、大小便恢复正常；生理盐水组小鼠在实验开始3 h后也开始出现少动、嗜睡、反应迟钝、对外界刺激的反应明显减弱等表现，随着时间的推移，大部分小鼠的症状逐渐加重，而在72 h后，除死亡的小鼠外，其他小鼠活动情况逐渐恢复，反应正常，饮食、睡眠、大小便恢复正常。与生理盐水组比较，使用右美托咪定预处理可以显著提高小鼠的生存率（P<0.01），差异具有统计学意义。空白对照组小鼠的120 h内的生存率为100%，右美托咪定组小鼠在60="">P<0.01）。与空白对照组比较，生理盐水组总体生存时间明显缩短，24~72 h间的小鼠死亡数明显增加。另一方面，尽管右美托咪定能够显著提高内毒素血症小鼠的生存率，但右美托咪定组小鼠的120="">P<> 对内毒素血症小鼠模型，3 h后检测其血清中TNF-α的浓度，结果表明生理盐水组的内毒素血症小鼠的TNF-α的水平较空白对照组显著升高(P<>P <>7烟碱乙酰胆碱受体拮抗剂α-银环蛇毒素处理，右美托咪定降低内毒素血症小鼠血清中TNF-α、IL-1β、IL-6 的表达水平的特性消失（Tab. 2）。 与假手术组比较，迷走神经切断组小鼠血清中炎性细胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6的表达水平均显著升高（P < 0.01，tab.=""> 如Fig.2-5所示，C组，正常心脏组织、肝组织、肾组织、肺组织，形态正常，结构完整。Dex组，心肌细胞间质水肿、充血，单核细胞浸润；肝细胞索呈放射状排列，且吻合成网状，结构完整；肾小球细胞增多，肾间质水肿、充血，炎性细胞浸润；部分肺组织水肿、充血、肺间质增厚，炎性细胞浸润。Saline组，心肌细胞间质明显水肿、心肌成条索状，心肌断裂伴炎性细胞浸润；小部分肝细胞浊肿变性，可见嗜酸性变伴炎性细胞浸润；肾小球细胞明显增多、系膜细胞、内皮细胞增生伴炎性细胞浸润；肺组织广泛充血、水肿、肺间质明显增厚伴炎性细胞浸润。αBGT+Dex组，心肌纤维走行紊乱、心肌细胞间质水肿、出血、纤维化，心肌成条索状伴炎性细胞浸润；肝窦充血，大部分肝细胞浊肿变性，气球样变，肝窦被挤压狭窄，肝细胞索紊乱伴炎性细胞浸润；肾小球囊壁增厚纤维化，肾小管出现管型，肾小管上皮细胞浊肿，炎性渗出和坏死；肺组织广泛水肿、出血伴部分肺泡萎陷，肺泡腔里含有大量纤维素，炎性细胞浸润。 研究表明，LPS是诱发内毒素血症的重要因素，LPS攻击所致的内毒素血症及内毒素休克模型已成为人类研究内毒素血症的重要手段之一[2]。经静脉或腹腔一次性注射大剂量LPS（10 mg/kg）可致小鼠多器官功能受损，导致内毒素性休克，甚至死亡[4]。在本实验中，通过对内毒素血症小鼠多个器官组织病理学的观察发现，右美托咪定预处理可明显减轻内毒素血症小鼠心、肝、肾等组织的病理学改变，减少组织充血、水肿及坏死的发生。这些结果提示，右美托咪定提高内毒素血症小鼠的生存率与其良好的器官保护作用密切相关。心肌缺血再灌注损伤的发生已经证实与交感神经系统的活性及心肌中儿茶酚胺的浓度密切相关，因此，降低再灌注后心肌中去甲肾上腺素的释放可能会避免心肌缺血再灌注损伤的发生。有研究表明，右美托咪定通过激活心肌交感神经末梢突触前的α2肾上腺素能受体，明显减少心肌交感神经末梢去甲肾上腺素的释放[4]；进一步研究证实，冠状动脉内预先输注右美托咪定显著减少缺血再灌注损伤后心律失常的发生，增强心肌收缩力，降低再灌注损伤后血浆中去甲肾上腺素的水平，右美托咪定的这种心脏保护效应是通过直接作用于心肌，而不是通过中枢神经系统介导的[5]。不仅如此，在一项关于右美托咪定对非体外循环下冠状动脉搭桥术患者保护作用的临床研究中，其结果同样表明，与对照组相比，右美托咪定组患者的血压、心率、肌钙蛋白I、肌酸激酶、去甲肾上腺素、皮质醇水平和术后心律失常事件发生率均明显降低，与此同时，右美托咪定组患者的机械通气时间和ICU 留住天数也均较对照组显著缩短[8]。 赵利利等认为，肝脏是参与炎症反应的核心器官，容易受到各种因素的损伤，肝损伤首先发生在肝血窦，肝血窦在LPS所造成的肝损伤中的研究不容忽视[9]。本研究中病理切片中提示Dex组肝损伤减轻，说明Dex对肝脏有保护性作用。 动物实验表明，右美托咪定可显著降低肾缺血再灌注损伤动物模型血清中肌酐和尿素氮的水平，并可减轻肾缺血再灌注损伤引起的肾组织结构的改变和抑制细胞凋亡[9]。而关于右美托咪定的临床试验研究结果同样也表明，对体外循环下的心脏手术病人，使用右美托咪定后，不但显著降低总的急性肾功能损伤的发生率，减少术前肾功能正常或轻度慢性肾脏疾病（2期）的患者发生急性肾功能损伤的几率，还显著降低并发症的发生率和30天死亡率，其发挥保护效应的机制可能与右美托咪定抑制手术应激时肾上腺素和去甲肾上腺素的释放及维持肾脏血流量和肾小球滤过功能有关[10]。本研究中的右美托咪定组的肾脏病理切片也证实了右美托咪定的肾脏保护作用。右美托咪定除了对以上缺血再灌注损伤的心脏和肾脏具有保护效应外，目前的动物实验研究结果表明，右美托咪定对诸如全脑缺血的大鼠、肝脏缺血再灌注损伤的大鼠和呼吸机相关性肺损伤的大鼠等实验动物都具有良好的保护效应[10-12]。 炎性细胞因子的过度释放被证实是内毒素血症发生和发展的重要因素，在内毒素血症的进展过程中，炎性细胞因子如TNF-α、IL-1β和IL-6 起到至关重要的作用。目前，细菌感染引起的内毒素血症主要是由细菌内毒素刺激机体产生过量TNF-α，引发心、肺、肾等重要器官损害，最终导致器官衰竭，甚至死亡，因此，TNF-α的水平与疾病严重程度成正相关。IL-1β协同TNF-α，提高组织细胞对TNF-α效应的敏感性，加重TNF-α诱发的组织和细胞损伤，促进肝脏急性期反应蛋白的合成[10-11]。IL-6是由巨噬细胞、淋巴细胞、内皮细胞和纤维细胞等分泌的，其效应与信号转导与转录激活因子3紧密相连，不仅可以促进炎症发展，还能加速细胞增殖生长[12-13]。TNF-α、IL-1β和IL-6都是目前临床和基础实验中经常选用的评价机体炎症反应程度和治疗效果的指标。在本研究中，生理盐水组小鼠在使用LPS 处理后，其血清中TNF-α、IL-1β和IL-6的水平较空白对照组显著升高，而右美托咪定组在使用右美托咪定（40 μg/kg）预处理后显著降低LPS诱导的内毒素血症小鼠的血清中炎性细胞因子（TNF-α、IL-1β和IL-6）的水平，表明右美托咪定可抑制内毒素血症小鼠血清中炎性细胞因子的表达。 神经递质乙酰胆碱是由胆碱与乙酰辅酶A 经过胆碱乙酰基转移酶的催化作用，在胆碱能神经末梢合成分泌的，是胆碱能抗炎通路的重要构成部分。乙酰胆碱主要作用于两类受体- M受体N受体，前者是G蛋白耦联受体超家族成员，后者是配体门控离子通道超家族成员。M受体分布于节后副交感神经元支配的组织、突触前去甲肾上腺素能和胆碱能神经末梢、血管内皮无神经支配区和中枢神经系统；N 受体分布于交感与副交感神经节、肾上腺髓质、神经骨骼肌接头和中枢神经系统。进一步的研究证实，电刺激迷走神经不能降低α7nAChR 基因敲除小鼠血清中TNF-α的水平，提示α7nAChR是体内胆碱能抗炎通路发挥作用不可或缺的重要构成部分[14]。而且，在使用α7nAChR 激动剂GTS-21或烟碱时，可显著降低血清中TNF-α的表达水平和提高内毒素血症动物模型的生存率。然而，使用α7nAChR 拮抗剂α银环蛇毒素则加重急性胰腺炎和肠炎的严重程度，这些研究均证实了α7nAChR 在胆碱能抗炎通路中的重要性。在本研究中，右美托咪定对LPS诱导的内毒素血症的抗炎作用可被预处理α7nAChR拮抗剂α银环蛇毒素后消除。结果提示，右美托咪定对LPS诱导的内毒素血症的小鼠的抗炎作用是通过α7nAChR 机制介导的。 目前关于右美托咪定抗炎机制的研究大多在动物模型上实施，许多研究结果表明右美托咪定对多种急性炎性动物模型具有良好的抗炎作用。结合右美托咪定的药理学作用特性，其主要作用靶位是蓝斑突触前的α2 肾上腺素能受体，通过激活突触前的α2肾上腺素能受体，抑制突触后的去甲肾上腺素的释放，降低中枢交感神经活性，从而增强副交感神经的兴奋性，产生类迷走神经的作用[15]。本实验中切除迷走神经的小鼠给予右美托咪定没有起到减轻炎症反应的作用，证实了右美托咪定的抗炎效应是通过增加颈迷走神经的放电活性，激活胆碱能抗炎通路，从而降低内毒素小鼠血清中炎性细胞因子的水平，改善心、肝、肾、肺等组织的病理改变，并最终提高内毒素血症小鼠的生存率。 综上所述，本文研究发现，中枢α2 肾上腺素能受体激动剂右美托咪定预处理内毒素血症小鼠，可以显著减轻内毒素血症小鼠心、肝、肾、肺的病理组织学改变，提高内毒素血症小鼠120h 后的生存率。右美托咪定的这种保护作用可能与其增加颈迷走神经的传出活性，激活胆碱能抗炎通路，进而下调促炎性细胞因子的水平有关，并且此过程依赖外周α7 烟碱乙酰胆碱受体介导，这些发现为临床上早期使用右美托咪定对可能发展为内毒素血症的高危患者的镇静提供了合理的依据，也为临床治疗内毒素血症提供了新的治疗策略。 参 考 文 献 [1] 邓丽静, 王岚, 王波, 等. 右美托咪定对脓毒症大鼠炎症反应和淋巴细胞凋亡的影响[J]. 中国危重病急救医学, 2012, 24(9): 558-561. 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Effect and mechanism of cytokine levels in mice systemic inflammation of dexmedetomidine Cong Haitao1, Li Zhonghua2, Chen Bin1, Ding Jinfeng1, Wang Huiqin1, Chen Lingyang1 1Taizhou Hospital, Wenzhou Medical University department of anesthesiology, Linhai 317000, Zhejiang, China; 2Lishui People's Hospital of Zhejiang Province department of anesthesiology, Lishui 323000, Zhejiang, China ABSTRACT AIM: To elucidate the anti-inflammatory mechanism of dexmedetomidine through the cholinergic anti-inflammatory pathway. Methods: The experimental animals were BALB/c mice. by intraperitoneal injection of LPS (10 mg/kg, injection time greater than 2 min) ways to establish the mouse model of endotoxemia. Use of dexmedetomidine set to intervene. The rats were divided into three groups with 20 rats in each group in the behavioural performance and living conditions experiment, theDex group (Dex group), normal Saline group (Saline group) and blank group (C group). Observe drug intervention after 120 h blank control group, normal saline group and dexmedetomidine group mice survival. The rats were divided into four groups with 16 rats in each groupin the detection of serum inflammatory factors and observe the pathological morphology experiment.physiological saline (saline group) and dexmedetomidine group, (DEX group) alpha bungarotoxin + dexmedetomidine group (alpha BGT+Dex group) and blank control group (C group) only use saline treatment. Using enzyme linked immunosorbent assay.the concentration of serum TNF-a, IL-1 and IL-6. Finally, pathological examination. The rats were divided into two groups with 16 rats in each groupin the cervical vagectomy experiment. sham operation group (SHAM + Dex group)and cervical vagectomy group(VNX + Dex group). Detection the concentration of serum TNF-a, IL-1 and IL-6 three hours after LPS injection. RESULTS: In the survival analysis groups, the survival rate of dexmedetomidine group was significantly higher than endotoxemia group (P<0.01). pre-emptive="" administration="" of="" dexmedetomidine="" significantly="" attenuated="" the="" cytokine="" response="" after="" endotoxin="" induced="" endotoxemia (tnf-alpha,="" il-1beta,="" il-6,="">P<0.01). moreover,="" there="" were="" significant="" differences="" in="" heart="" tissue,="" liver="" tissue,="" kidney="" tissue="" and="" lung="" tissue.the="" express="" level="" of="" tnf-alpha,="" il-1beta,="" il-6="" in="" the="" vnx="" +="" dex="" group="" was="" significant="" higher="" than="" in="" the="" sham="" +="" dex="" group="">P<>Conclusion: The results of this research demonstrate that the pre-emptive administration of dexmedetomidine increases the activity of cervical vagus nerve and have the ability to successfully improve survival in experimental endotoxemia by inhibiting the inflammatory cytokines release. KEYWORDS cytokine; dexmedetomidine; endotoxemia |
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)表示，组内、组间比较采用单因素方差分析，采用双样本双侧方差齐性t检验，P<>P<>
