摘要
动态血糖监测(CGM)是一种新兴的血糖监测技术，通过葡萄糖感应器监测皮下组织间液的葡萄糖浓度来反映机体的血糖水平，可以提供某一时间段内连续、全面的血糖信息，尤其对血糖波动的评估具有独特优势。CGM是传统血糖监测方法的有效补充，对糖尿病个体化治疗以及糖尿病发病机制的研究有重要意义。
人类认识糖尿病距今已有上千年的历史，但是一直到一百多年前才能真正通过检测技术知晓机体的实际血糖数值。1908年，Benidict(班氏)对Fehling(斐林)试剂进行了改良，创建了第一个得到广泛认可并应用于临床的血糖测定方法 [1] 。此后，随着科学技术的不断进步，血糖监测技术取得了一系列突破性进展。目前，可以通过便携式血糖仪检测各个时间点的毛细血管血糖，随时了解体内即刻血糖状况，通过检测HbA 1C 与糖化白蛋白来反映既往2～3个月与2～3周的平均血糖(MBG)，为临床降糖方案的制定、调整及评估提供了重要依据。然而，即便联合采用上述方法仍然无法反映机体血糖变化的全貌，尤其是血糖上下震荡的幅度-血糖波动。动态血糖监测(CGM)技术的诞生，为在某一时间段内连续、全面、可靠地观察患者的血糖信息提供了可能，是一项具有里程碑意义的进步。CGM技术于1999年由美国食品药品监督管理局批准上市，2002年进入中国 [2] 。该技术与24 h动态心电图及动态血压作为三大临床监测系统已广泛用于临床医疗及疾病的发病机制与病理生理研究。
一、CGM技术简介
1．CGM的原理及临床适应证：
CGM的基本工作原理是通过置于皮下的葡萄糖感应器监测皮下组织间液的葡萄糖浓度来反映机体的血糖水平。葡萄糖感应器含有葡萄糖氧化酶，可与皮下组织间液中的葡萄糖发生化学反应，所产生的电信号可被转换成血糖值[2] 。CGM系统的血糖记录间隔从1～15 min不等。在最近十几年间随着技术的进步，CGM系统不断得到更新，整个系统装置由繁变简，设备由大变小，构件之间的连接从有线到无线。最初上市的CGM系统由葡萄糖感应器、线缆、血糖记录器、信息提取器和分析软件共5个部分组成，而最新上市的系统仅由带有发射功能的葡萄糖感应器与分析软件这两部分构成。连续监测的时间由原先3 d延长至现在的14 d。系统从需要指尖采血校正到不需校正，告别了传统指尖采血带来的痛苦和不便[3] 。
CGM结果的呈现分为回顾式与实时显示，前者的特点是可以通过记录佩戴者的血糖及活动情况如进餐、运动、工作和入睡等自动生成完整的血糖图和统计值，不易受干扰，着重揭示血糖波动的客观规律。因此主要适用于：(1)1型糖尿病患者；(2)需胰岛素强化治疗的2型糖尿病患者；(3)在自我血糖监测指导下降糖的2型糖尿病患者仍出现如下情况之一者：无法解释的严重低血糖/反复低血糖/无症状性低血糖/夜间低血糖、无法解释的高血糖尤其是空腹高血糖、血糖波动大、对低血糖恐惧而刻意保持高血糖者；(4)妊娠期糖尿病或糖尿病合并妊娠；(5)患者教育。实时CGM的特点是实时显示血糖值及其变化趋势，并具备血糖报警及预警功能，便于即时对病情进行干预，缩短血糖达标时间。其主要适用于：(1) HbA1C <>1C 水平持续达标，且不增加低血糖发生风险；(2) HbA1C ≥7%，并有能力每日使用和操作仪器的儿童和青少年1型糖尿病患者；(3)有能力接近于每日使用的成人1型糖尿病患者；(4)住院胰岛素治疗的2型糖尿病患者；(5)围手术期2型糖尿病患者；(6)非重症监护室使用胰岛素治疗的患者[2] 。
需要注意的是当机体血糖较为稳定时，组织间液葡萄糖与血液葡萄糖的数值十分接近。但当体内血糖快速变化时，葡萄糖从毛细血管到组织间液的扩散存在5～20 min的时间差。因此采用CGM检测的血糖值会有时间上的滞后[4] 。此外，在患者外周组织灌注不足的状态下不建议应用CGM。
2．CGM的评估参数：
CGM在临床上的适应证较为广泛，其不仅可以体现血糖的平均水平，还可反映血糖波动的状况，其获得的信息主要包括日内血糖波动、日间血糖波动、餐后血糖波动及严重低血糖风险等。日内血糖波动的评估参数包括血糖标准差(SDBG)、血糖波动于某一范围的时间百分数或曲线下面积、最大血糖波动幅度(LAGE)、M-值、平均血糖波动幅度(MAGE)等。其中MAGE是目前评价血糖波动的首选参数，通过'滤波'的方法，将振幅未超过一定阈值(通常以24 h MBG的1个SDBG作为阈值)的细小波动滤去，统计有效血糖波动的频率。优点在于其变化不依赖于血糖的整体水平，可以真正反映血糖波动的程度而不是离散特征。日间血糖波动的评估参数包括空腹血糖变异系数和日间血糖平均绝对差(MODD)等；餐后血糖波动的评估参数包括餐后血糖的峰值与达峰时间以及餐后血糖波动的幅度、曲线下面积增值(AUCpp)等；严重低血糖危险的评估参数包括低血糖指数等(表1)。
3．CGM的优势与社会成本效益：
传统血糖监测反映的是即时血糖，尽管导出的记录可以回顾性地描述血糖谱，但血糖谱仅由少数血糖值组成，数据过于分散，只能部分反映患者血糖随饮食、运动及药物等事件的变化。CGM的优势主要体现在可以像'电影'一般连续显示机体的血糖变化，完整、准确地反映患者的血糖随相应事件变化的情况，尤其是可以获得血糖变化趋势的数据，如变化的速率与方向等，使糖尿病管理方案的制定更具针对性，做到精准控糖。其生成的图谱可以作为教材，有助于医患沟通，开展糖尿病教育，帮助患者选择健康的生活方式，提高治疗的依从性。新型的CGM尚具备报警和预警功能，可以最大限度地避免和减少与血糖相关的不良事件发生。因此CGM可以弥补传统血糖监测的不足。
此外，有学者开展了相应的社会效益及卫生经济学研究。来自美国青少年糖尿病研究基金会CGM研究组(JDRF)的研究发现，对1型糖尿病患者随访6个月，以质量调整生命周(QALW)作为短期生命质量的评估指标，HbA1C <>1C >7%、年龄25岁以上的患者而言，随访6个月的数据显示CGM会降低患者发生糖尿病并发症的风险，失明、截肢、终末肾病的发病风险分别从14.56%、10.53%、4.41%降至12.00%、9.13%、2.37%。若以患者终生进行CGM作长期预测，其QALY平均提高0.6。每增加一单位的QALY，CGM所消耗的增量成本为100 000美元，远远低于目前的糖尿病治疗方案的增量成本(109 000美元至297 000美元)[5] 。当然，还需要更多的大型前瞻性研究来进一步确定CGM在糖尿病管理中的经济/效价比。
4．CGM结果的解读及报告：
监测结束并确认监测数据有效后即可分析血糖的波动规律和趋势，尽量查找可能引发血糖异常波动的原因。每次监测数据仅仅是反映既往某一个时间段的血糖情况，因此分析数据时不能将该时间窗扩大化。通常采用'三步法'分析解读动态血糖图谱及数据。(1)观察夜间血糖：是从晚上最后一次进餐或零食对血糖不再有影响的时间开始，通常是指午夜到清晨6∶00。首先确定有无低血糖，如果患者出现低血糖(血糖≤3.9 mmol/L)，则应先纠正低血糖，再进行后续评估。如未发生低血糖则进入第二步，即确定是否发生高血糖。若出现高血糖，则有可能是胰岛素不足或治疗不充分所致，需相应增加降糖药。(2)观察餐前血糖：先观察有否低血糖，如有发生，要对相应餐食的量及成分、降糖药物、运动等进行分析，查找原因。一旦发现餐前低血糖，应纠正后再进行后续评估。如果无低血糖仅存在高血糖，同样参照以上因素考虑。早餐前的高血糖尚要考虑黎明现象。(3)观察餐后血糖：先观察有否低血糖，如有发生，亦是纠正低血糖后再重新考虑。如果仅出现高血糖则要分析饮食、运动及药物等因素。
CGM的报告由三部分组成：(1)一般项目：受试者的基本信息、临床诊断、报告的医护人员签名及报告日期。(2)CGM结果：包括每日MBG、SDBG、血糖最高值、最低值。每日血糖大于等于某一数值的时间及百分比，数值可以根据临床需要进行设置，如血糖≥7.8 mmol/L、≥10.0 mmol/L及≥11.1 mmol/L的时间及百分比。每日血糖≤3.9 mmol/L及≤2.8 mmol/L的时间及百分比。使用表格形式列出血糖水平、血糖波动参数、血糖控制目标范围、高血糖和低血糖的时间及百分比。(3)CGM提示：包括整个监测期间的血糖结果[2] 。
二、CGM的临床应用
1．正常参考值及与HbA1C 的对应关系：
上海交通大学附属第六人民医院于2007年10月至2008年7月牵头开展了'中国人CGM参数正常参考值的建立'的全国多中心协作研究，应用CGM系统对全国10家医院20～69岁的434名健康者进行为期3 d的血糖监测，为了排除混杂因素，入选的研究对象均经口服葡萄糖耐量试验确定为正常糖耐量者，同时血压、血脂及体重指数亦都在正常范围内。通过数据分析，将以下指标作为中国人CGM正常参考值的标准：24 h CGM的MBG<6.6 mmol/l，血糖≥7.8="" mmol/l及≤3.9=""><17%(4 h)、12%(3=""><3.9><1.4>[6] 。此后，国外学者在高加索人、亚裔、非裔及西班牙裔等不同种族中也建立了CGM的正常参考值范围，24 h的MBG大约为5.0～6.0 mmol/L[7,8,9] 。
长久以来，在临床工作中通常将HbA1C 作为评估糖尿病患者血糖控制的金标准。为了建立由CGM测得的24 h MBG与HbA1C 之间的对应关系，本研究组开展了全国多中心研究，纳入不同糖代谢人群包括正常糖调节121名、糖耐量受损209例及新诊断2型糖尿病343例，结果发现CGM的24 h MBG分别在6.6、7.2和7.8 mmol/L时，相对应的HbA1C 分别为6.0%、6.5%和7.0%[10] 。上述监测指标的有机结合及对应关系的建立，为临床医师调整降糖措施提供了便捷的依据。
2．高血糖人群的血糖波动谱：
本研究组在建立了中国人CGM正常参考值之后，为了解高血糖人群的血糖概貌，应用CGMS分别对正常糖调节、糖耐量受损及新诊断2型糖尿病者进行了监测。结果发现糖调节正常者的空腹血糖通常波动于3.9～5.6 mmol/L，进餐后1 h内血糖浓度达到高峰，但几乎不超过7.8 mmol/L，并于2～3 h内回到餐前水平。其MAGE及MODD分别在2.0 mmol/L及0.8 mmol/L左右。糖调节受损者的MAGE可比糖耐量正常者升高50%，但MODD尚无显著变化。至糖尿病阶段，MAGE进一步加大，同时伴有MODD的显著增加，其日内及日间的血糖波动约为糖耐量正常者的3倍和2.5倍。由于早时相胰岛素分泌缺失，2型糖尿病患者餐后血糖过度升高并持续较长时间，餐后急性高血糖以早餐最为明显[11] 。由此可见，即便都是高血糖人群，血糖增高的程度不同，其血糖波动的模式也各有特点。
3．评估糖尿病的干预疗效：
应用CGM可以评价糖尿病患者干预前后的疗效，尤其是血糖波动情况。众所周知，不同类型降糖药物的作用机制各不相同。根据新诊断2型糖尿病患者早、晚餐后血糖波动显著高于午餐后的特点，本研究组设计了相应干预研究。入选40例HbA1C 介于7%～9.8%之间的新诊断2型糖尿病患者并随机分组，分别给予格列吡嗪控释片单药治疗(5 mg，每日1次口服)或格列吡嗪控释片和阿卡波糖联合治疗(格列吡嗪：5 mg，每日1次口服；阿卡波糖：50 mg，早晚餐时每日2次口服)，持续8周。治疗前后给患者佩戴CGM系统，结果发现，治疗后2组的HbA1C 、24 hMBG、MAGE、AUCpp等都有显著改善。MAGE、MODD、AUCpp等血糖波动指标的改善程度上，联合治疗组较单药治疗组更显著，而2组HbA1C 、糖化白蛋白的改善没有显著差异。提示格列吡嗪控释片单药治疗或联合阿卡波糖治疗均可显著降低新诊断2型糖尿病患者整体血糖水平及日内血糖波动；而联合治疗的疗效更为显著，并且尚可减少日间血糖波动[12] 。随后在一项多中心研究中进一步比较非磺脲类胰岛素促泌剂(那格列奈)与阿卡波糖对餐后血糖波动作用的差异。共入选103例既往未曾使用降糖药物治疗的2型糖尿病患者(HbA1C 介于6.5%～9.0%)。随机分组后分别接受那格列奈(120 mg，每日3次口服)或阿卡波糖(50 mg，每日3次，进餐时口服)治疗。使用CGM系统计算AUCpp、MAGE、SDBG、MODD和24 h MBG等。同时测定患者的糖化白蛋白以及血清胰岛素水平。结果显示，那格列奈与阿卡波糖组的AUCpp、24 h MBG以及糖化白蛋白均有显著降低，但2组间比较未见明显差异。那格列奈组患者餐后30 min、120 min的胰岛素水平较基线明显增加，而阿卡波糖组患者餐后30 min、120 min的胰岛素水平显著降低。表明那格列奈与阿卡波糖作为2型糖尿病患者的初始降糖药物，其降低餐后血糖波动的作用相当[13] 。此后针对已知糖尿病患者开展了一项多中心、随机、开放、平行对照研究，应用CGM系统比较基础胰岛素联合口服降糖药治疗与预混胰岛素每日2次皮下注射治疗对血糖波动的影响。在8家医院共纳入102例口服降糖药≥3个月血糖控制不佳(空腹血糖≥7.0 mmol/L，7.5%<>1C ≤10%)的2型糖尿病患者，按照1∶1的比例随机分配到研究组(格列齐特缓释片联合甘精胰岛素)和对照组(预混胰岛素每日早晚2次皮下注射)治疗12周。结果发现格列齐特缓释片联合甘精胰岛素治疗组较预混胰岛素单药治疗组能更平稳降低24 h MBG水平，低血糖及严重低血糖发生率更少，患者体重增加程度更轻，依从性更好，在降低MAGE方面2组间无明显差异。说明长效磺脲类药物联合基础胰岛素治疗，即每日服用1次药、注射1次胰岛素的方案不仅可以有效控糖，而且在临床的可实施性更好[14] 。
近年来兴起的代谢手术已成为治疗肥胖2型糖尿病的新方法。本研究组对43例接受胃转流手术(RYGB)的2型糖尿病患者随访1年，发现术后有27例(62.8%)患者达到《中国2型糖尿病防治指南(2013版)》推荐的糖尿病缓解标准，即术后仅以生活方式干预可使空腹血糖≤5.6 mmol/L、HbA1C ≤6.5%，但手术前后MAGE无明显差异。术后仅8例(19%)既达到上述指南推荐的糖尿病缓解标准，又使MAGE恢复到正常范围。表明尽管RYGB是目前临床应用最广泛的代谢手术术式，能使大部分患者的空腹血糖及HbA1C 达标，但其在血糖波动的改善方面仍存在明显不足和缺陷。在实际工作中要关注血糖及其波动的'双重缓解'[15] 。
4．糖尿病并发症及其发病机制的研究：
管理血糖的最终目的在于预防糖尿病慢性并发症的发生与发展，提高生存质量。已有研究表明，除了持续高血糖，血糖波动与慢性并发症的关系更为密切。本研究组既往对176例HbA1C <>1C <6.5%的2型糖尿病患者其血糖波动的幅度可以不同，超过1>[16] 。此后，在216例2型糖尿病患者中，运用颅颈部磁共振血管成像(MRA)技术判断已发生动脉粥样硬化性狭窄的程度，并通过颈动脉超声测量颈动脉内中膜厚度(C-IMT)作为MRA显示无狭窄形成的患者中评估早期亚临床动脉粥样硬化的指标，从而探查早期和进展期动脉粥样硬化的情况，同时对入组患者行3 d的CGM。结果发现传统的危险因素包括年龄、血压、MBG与颅颈部MRA所示的动脉粥样硬化性狭窄的形成密切相关，未见到血糖波动的影响；而在颅颈部MRA结果阴性的患者中，SDBG和MAGE与C-IMT显著正相关，提示血糖波动与早期临床动脉粥样硬化密切相关[17] 。因此，在临床工作中，仅仅关注点血糖及HbA1C 达标是不够的，还要兼顾波动，做到持续平稳控制血糖。
氧化应激是糖尿病慢性并发症的共同发病机制。有学者采用CGM开展研究，以血8-异前列腺素F2α作为氧化应激的评估指标，结果发现在正常糖耐量、糖耐量异常及2型糖尿病人群中，血8-异前列腺素F2α水平递增，且血8-异前列腺素F2α与血糖波动指标MAGE呈正相关，提示血糖水平的波动与氧化应激相关[18,19] 。
5．在伴有血糖变化疾病中的应用：
鉴于CGM可以提供较为直观且完整的血糖信息，因此亦可用于伴有血糖明显波动的特殊疾病人群。本研究组在类固醇糖尿病患者中进行监测，发现其血糖变化具有自身特点，部分患者表现出午后严重高血糖及空腹低血糖。胰岛素瘤患者常常会出现反复发作的持续低血糖及频繁进餐所致的高血糖。多囊卵巢综合征患者由于存在胰岛素抵抗，即便处于糖耐量正常阶段，此类患者已出现餐后血糖波动模式的改变，即三餐后血糖的达峰时间延迟且早餐后的餐后血糖波动幅度增大。有国内学者研究采用质子磁共振波谱评估了35名正常糖耐量者的肝脏脂肪含量，同时进行了CGM，结果发现肝脏脂肪含量的增加首先影响了夜间血糖及空腹血糖，这一表现可能与肝脏的胰岛素抵抗有关[20] 。
总之，CGM技术为我们提供了丰富的血糖信息和机体的血糖波动模式，尤其是可以探测到不易被感知的高血糖和低血糖。因其具备报警和预警功能，可以最大限度地避免和减少与血糖相关的不良事件发生，加速血糖达标，是其他检测方法无以替代的。临床借助此项技术可以评价糖尿病的干预效果，提高对糖尿病及其并发症发病机制的认识，寻找其他影响机体糖代谢疾病的规律，为真正做到个体化精准降糖提供技术支撑。
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