2265份药物临床试验知情同意书设计及签署情况的伦理分析

[ 摘要 ]制订药物临床试验中知情同意书的设计及签署要素标准，调查首都医科大学附属北京佑安医院63项药物临床试验知情同意书的设计及2265份知情同意书的签署情况，分析各要素的出现率，该院知情同意书的设计及签署基本符合《药物临床试验质量管理规范》的要求，但仍存在要素的缺失和签署不规范的现象，针对发现的问题进行分析后提出改进对策：制定相关标准操作流程，加强知情同意书的管理，加强制度建设和教育培训，促进医院伦理建设，切实保护受试者的权益。

[ 关键词 ]药物临床试验；知情同意书；医学伦理；受试者利益

在药物临床试验的过程中，必须充分保障受试者的权益，受试者的权益和安全必须高于对科学和社会利益的考虑，知情同意权是人体生物医学研究中最基本的伦理要求之一，进行药物临床试验，必须秉承完全告知、充分理解、自主选择的原则，真正做到对受试者的保护。知情同意（Informed Consent）是指向受试者告知一项试验的各方面情况后，受试者自愿确认其同意参加该项临床试验的过程，须以签名和注明日期的知情同意书作为文件证明。知情同意书（Informed Consent Form）是每位受试者表示自愿参加某一试验的文件证明。研究者需向受试者说明试验性质、试验目的、可能的受益和风险、可供选用的其他治疗方法以及符合《赫尔辛基宣言》规定的受试者的权利和义务等，使受试者充分了解后自愿表达其同意的意向。

本研究调查了首都医科大学附属北京佑安医院（以下称我院）已经完成的63项药物临床试验2265份知情同意书，分析其设计及签署情况，旨在发现知情同意实施过程中出现的问题，制定相应对策，促进知情同意工作的标准化运行，切实保护受试者的权益。

1 资料与方法

1.1 资料

我院已完成的63项药物临床试验的知情同意书共2265份。

1.2 方法

参照《赫尔辛基宣言》（2013年10月）、《人体生物医学研究国际伦理指南》（CIOMS，2002年8月）、《药物临床试验质量管理规范》（CFDA，2003年8月6日）和《药物临床试验伦理审查工作指导原则》（2010年11月9日）制定知情同意书的设计和签署要素标准。对比设计要素调研知情同意书中每条要素的出现率；对比签署要素调研知情同意书中每条要素的出现率。

2 结果

2.1 知情同意书设计要素标准

结合国内外相关指导原则和指南，制订的知情同意书的要素和标准如下：①研究背景、试验目的、应遵循的试验步骤（包括所有侵入性操作）、入选/排除标准、试验分组情况、试验期限；②试验属于研究性质的声明；③临床试验经过伦理委员会和CFDA的批准；④预期的受试者的风险和不便；⑤预期的受益，当受试者没有直接受益时，应告知受试者；⑥受试者可获得的备选治疗，以及备选治疗重要的潜在风险和受益；⑦受试者参加试验是否获得报酬；⑧受试者参加试验是否需要承担费用；⑨能识别受试者身份的有关记录的保密程度，并说明必要时，试验项目申办者、伦理委员会、政府管理部门按规定可以查阅参加试验的受试者资料；⑩如发生与试验相关的损害时，受试者可以获得的治疗和相应的补偿；说明参加试验是自愿的，可以拒绝参加或有权在试验的任何阶段随时退出试验而不会遭到歧视或报复，其医疗待遇与权益不会受到影响；试验保险；当存在有关试验和受试者权利的问题以及发生试验相关伤害时，有联系人及联系方式；受试者签名、日期、联系方式；研究者签名、日期、联系方式；法定代理人签名、日期、与受试者的关系；伦理委员会的联系人及联系方式；知情同意书的版本号及版本日期。

2.2 知情同意书设计完整性

把项目按申办者性质分为国内多中心（52项）和国际多中心（11项）两组，分别对知情同意书设计要素标准进行逐一分析，国内和国际知情同意书设计基本涵盖了各要素，除试验保险及伦理委员会联系人、联系方式外，知情同意书设计基本符合药物临床试验伦理审查工作指导原则的要求，结果见表1。国际多中心各要素的出现率明显高于国内多中心，尤其在预期受试者的风险和不便、试验保险、法定代理人与受试者的关系、伦理委员会的联系人及联系方式等几个要素上。

2.3 知情同意书签署要素标准

结合指导原则及实践经验制订如下：①签署早于试验；②签署版本为伦理委员会批准的当时最新版本；③受试者签名、日期及联系方式（适用于受试者本人签署的知情同意书）；④法定代理人签名、日期、联系方式，注明受试者姓名，注明法定代理人与受试者的关系（适用于法定代理人代签的知情同意书）；⑤研究者签名、日期及联系方式；⑥研究者签署日期不早于受试者；⑦签署时间具体到分钟；⑧知情同意书内容修改后及时告知受试者，并再次取得受试者同意。

2.4 知情同意书签署完整性

对签署标准进行统计，见表2。要素①、③、⑤、⑥签署完整，而其它要素均有不同程度的忽视，要素⑦出现率最低，这是对知情同意书签署的最新要求，正在逐步落实中。

2.5 知情同意书签署修改规范性

知情同意书规范性修改应使用杠改，保持原记录可见，在旁边填写正确记录，并签署修改人的姓名（或拼音缩写）及修改日期。63项试验修改过的知情同意书中，受试者修改规范率11.2％，研究者修改规范率为56.4％。

3 讨论

3.1 知情同意书设计完整性的分析

从表1的数据可以看出，国际多中心试验知情同意书设计完整性的质量高于国内多中心试验，多数国际多中心试验会将受试者预期的风险和不便在知情同意书中完全告知，让受试者充分理解自己所面临的风险，权衡利弊，自主做出选择，而多数国内多中心试验对受试者的风险一语带过或者避而不谈，片面夸大受益，对知情同意书的成功签署有暗示作用。国际多中心试验会将受试者可获得的备选治疗以及备选治疗重要的潜在风险和受益详细说明，而国内多中心试验对备选治疗不重视，此要素的出现率为76.9％，明显低于国际多中心。试验保险要素的出现率国际和国内相差悬殊，72.7％的国际多中心试验为受试者提供保险，受试者一旦发生与试验相关的损害或者死亡时可及时获得赔偿，在知情同意书中亦会将保险的情况明确告知受试者。我国《药物临床试验质量管理规范》（GCP）第四十三条明确规定：“申办者应对参加临床试验的受试者提供保险”。但目前国内开展的药物临床试验普遍存在申办者不为受试者购买保险的现象，国内试验保险要素出险率仅11.5％，其知情同意书上关于受试者的赔偿亦缺乏实质性内容。国际多中心试验重视知情同意书的版本号和版本日期，均注明了版本号和日期，确保受试者所签署的是经伦理委员会批准的最新版本，而国内多中心试验次要素出现率为80.7％。

3.2 知情同意书签署完整性的分析

知情同意书签署容易出现下列问题：①知情同意书设计错误，采用三联无碳复写，仅保留签署页；②知情同意之前就进行了试验相关的项目检查；③知情同意过程没有在原始资料中详细写明；④受试者仅签署姓名，没有注明签署日期或联系方式；⑤受试者没有得到一份知情同意书；⑥知情同意书上缺少与研究者的联系信息；⑦受试者的法定代理人签署知情同意书时，仅签了受试者的姓名，未签本人姓名并没有署明与受试者的关系；⑧更新的知情同意书没有及时使受试者再次知情和签署；⑨研究者或家属代替受试者签署知情同意书；⑩研究护士代替医生和受试者进行知情同意并签署知情同意书；研究者仅签署姓名，没有注明日期；研究者联系电话未填写或填写固定电话；知情同意书签署修改不规范；部分签署的缺失源于签字页项目设计不完整。

3.3 整改措施

针对我院药物临床试验知情同意书的设计及审查体系暴露出的伦理问题，为加强知情同意书的设计和签署的规范性，保护受试者的权益，提出以下伦理对策：①加强制度建设，依据药物临床试验伦理审查工作指导原则重新修订关于知情同意设计、实施和签署的标准操作流程，并针对制度展开相关的培训，提升研究者的伦理保护意识。②研究者积极参与到知情同意书的设计中来，协助申办者和合同研究组织，就如何更好的保护受试者提出建设性的意见和建议。③加强对各专业组研究者的教育和培训，提升药物临床试验水平，遵从伦理原则，切实做到研究者完全告知，受试者充分理解并自主选择，切实做到对受试者权益的保护。④伦理委员会应提高对知情同意书的审查标准，加大审查力度，杜绝不规范的知情同意书在临床试验中的使用。⑤加强机构和专业组的内部质控，提升稽查员的稽查水平，加强与监查员的沟通和互动，及时发现知情同意书签署中的问题，坚决杜绝伦理不规范的现象。⑥引入见证人制度，对无阅读能力的受试者或其法定代理人实施知情同意时，见证人应在场见证整个知情同意讨论过程，并在知情同意书上签名、签署日期，证明知情同意书以及其他所提供书面资料中的信息已经向受试者或其法定代理人进行了正确解释并且被充分理解，受试者或其法定代理人自愿同意参加试验。⑦重视受试者保险，建议申办方为受试者提供保险，受试者一旦发生与试验相关的损害或者死亡时可及时获得赔偿，在知情同意书中亦会将保险的情况明确告知受试者。

知情同意是药物临床试验最基本的伦理要求，体现着对受试者权益的最基本的保护，通过这次调研发现国内临床试验与国际临床试验还存在着一定的差距，在越来越多全球性的协作研究中，我们应借鉴国际科学试验的科学管理和研究设计，逐步实现知情同意设计、实施和签署的规范化，在追求科学性和社会权益的同时保护好受试者权益。

参考文献（略）

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