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动物模型与组织病理学 多数早期脓毒症AKI活体模型没能复制出典型的人体高动力状态。再者，肾脏缺血模型与脓毒症AKI病理生理无关。然而，绵羊有着和人相似的脓毒症心血管反应，被广泛用于脓毒症AKI研究，用的是活的革兰阴性菌注射，这克服了内毒素模型的缺陷。而细菌、菌株、菌量及注射速度的选择能够改变脓毒症反应，很难标准化。盲肠结扎穿刺（CLP）、肠缺血、腹内注入粪便可以诱导混合菌腹腔脓毒症。诱导脓毒症的这些方法相对简单，但细菌释放的量和种类不一样脓毒症的严重程度也不一样，不一定都引起AKI。当解读这些来自模型的数据时，包括肾脏组织病理，临床医生要知道这些影响因素。 肾脏结构损害被认为可导致脓毒症AKI肾功能障碍。尤其是，急性肾小管坏死（ATN）被认为能解释这种功能障碍。然而，人类脓毒症AKI尸检研究中ATN不多见。类似的，ATN在脓毒症AKI试验中不常见。再者，ATN可能是个没有用的定义，因为其缺乏明确的定义，非定量，不能解释脓毒症的功能改变。鉴于此，已有些研究对脓毒症和非脓毒症肾脏组织尸检的组织学进行了对比。脓毒症肾脏微小的肾小管损害、白细胞浸润和凋亡更多见。这些改变仅仅是局灶性的，大多肾单位表现正常，而且肾功能障碍指标预测肾脏组织学改变的能力很差。因此，就像肾脏血流（RBF），组织学上表现和功能相背离。对肾功能损害程度不同、肾脏病发生前、不同治疗方案、接触肾毒性物质和疾病严重程度不同的死亡患者进行组织采样的方法前景模糊。 最近，一项脓毒症AKI绵羊对照实验同时监测肾功能和肾脏血流，在48小时内连续进行肾脏活检，实施系统性组织学评价。在严重脓毒症AKI，监测的肾脏血流和肾脏氧耗不变，而只在电子显微镜有微小的局灶性肾小球系膜扩张的组织学异常。因此，脓毒症AKI的肾功能和结构相分离，而且脓毒症肾功能的早期改变似乎主要表现为功能性而不是结构性病变。如果脓毒症AKI早期（24-48小时内）表现为微血管和肾小管的功能性改变，那么极其重要的就是早期干预和预防其进展。 预防 预防AKI发生的理由是充分的。预防首先是识别风高风险患者。这类信息是制定防治计划的关键（图.2）。最近证据集中在临床风险预测，新肾脏损害生物标志物，医疗电子记录内置的自动电子警告，以及肾绞痛指数（RAI）。再者，可为成人重症患者创建合适的风险识别工具，整合已知易感因素（如：年龄、2型糖尿病、心衰、慢性肾脏病、肝病、恶性肿瘤）以及其他潜在可变因素（如：尿量、液体平衡）。这类工具可以整合在ICU床旁决策支持系统中。风险识别工具可以和新肾损害尿生物标志物联合使用。最近的数据认为当尿TIMP2·IGFBP-7（尿组织金属蛋白酶抑制剂-2·胰岛素样生长因子结合蛋白-7）联合一种9项参数临床模型可以显著改善风险预测。 迄今，采用AKI自动报警未能显示出持续改善治疗过程和预后。然而，在ICU，发出AKI自动报警的患者中，给予了更多干预（如：利尿剂，液体，升压药），开始干预的时间缩短，而且肾功能恢复到基线的比例更高。对高风险患者应当适当调整、停止或者避免使用肾毒性药物，包括不必要的造影剂使用。除了这些显而易见的办法，有用的预防治疗只有有限的几种。 抗生素和感染源控制 早期充分的抗生素治疗连同感染源控制已知与AKI风险更低有关。充分抗生素治疗每延迟1小时，AKI的风险增加大约40%。还有，抗生素治疗越早24小时内肾功能恢复的可能性越高。最后，针对免疫调节和微循环功能的实验研究提出了许多有希望的新治疗方法。然而，还没有一个在有力的临床试验中被验证。 血流动力学优化 早期目标导向治疗没有显示出有利于降低AKI、RRT治疗或肾脏恢复。ProMISe、ProCESS、和ARISE研究证明EGDT对病死率或者改善肾脏预后没有作用。然而，一项多中心研究的事后分析认为，轻度AKI患者中，脓毒症休克血流动力学支持静脉输注去甲肾上腺素加上低剂量血管加压素降低了AKI恶化、降低行RRT治疗的可能性而且降低病死率。最近，VANISH研究中，409例脓毒症患者按起始升压药随机分为血管加压素或去甲肾上腺素组，没有发现AKI 3期的比例或者非肾损伤天数存在显著差异。非诺多泮，选择性多巴胺-1受体激动剂，在一项300例脓毒症重症患者随机研究中，发现可以减少肌酐大于150μmol/l的患者例数；但这种作用没有进而降低病死率。 液体 传统教学认为积极的液体治疗是脓毒症和AKI治疗成功的关键。然而，如上述，脓毒症AKI可能不具备低灌注特性。因此，积极的液体治疗生理上不合逻辑且无效；可能导致肾脏（被膜器官）水肿，水肿可能导致充血和缺血（图.3）。 快速补液治疗（FBT），加之少尿型AKI，有可能导致脓毒症患者液体积聚。液体积聚与不良预后有关而且增加病死率，该观点来自脓毒症患者输注血管加压素和去甲肾上腺素对比研究和液体与导管治疗研究，还有在改善急性肾脏疾病照护计划中，在包括脓毒症AKI在内的各类患者人群中持续和广泛的数据证明是有害的。相反，重症监护室脓毒症休克保守与开放液体治疗策略（CLASSIC）初步研究证明在脓毒症休克患者限制复苏液量不但可行而且有可能改善肾脏预后。CLASSIC（评价更严格地限制性液体治疗的初步研究）研究中，接受标准治疗的患者AKI加重的可能性更大（限制性治疗比标准治疗为37%比54%，P=0.03）。其他一些最近的研究显示快速补液治疗（FBT）对肾功能或者尿量的改善无效。 液体种类 由于有证据观测到氯负荷与AKI和病死率增加有关，新观点倾向于选用平衡盐液。然而，最近一项多中心整群随机交叉双盲随机对照研究（RCT）证明在不加区别的重症患者或者脓毒症患者（n=84）的亚组分析中没有这种毒性作。然而，在这样的研究中，给予试验用液体的量有限，导致评价效果存在问题。一项前瞻性、开放标签、集群随机、多重交叉研究中，在一家内科ICU比较生理盐水和平衡晶体液的应用，随机分组后每月提示更换液体种类，在第30天，肾脏主要不良事件发生率两组没有差别。但是，对260例脓毒症患者进行分析，平衡液导致总体不良预后的风险显著下降（比值比0.56）。这些结果变异可能与外源性氯的暴露剂量有关。 同时4%白蛋白对肾脏没有损伤，人工胶体已被证明具有肾毒性。羟乙基淀粉和明胶溶液已知增加脓毒症患者AKI风险而且增加脓毒症AKI患者死亡风险。鉴于和晶体液相比没有生存优势、使用有风险、在肾小管细胞累积（图.3）、费用高，所以人工胶体在脓毒症AKI的治疗中难以见到作用。相反，在脓毒症AKI患者中，另一项关键治疗，常常联合液体治疗的是血管活性药物的应用，这在生理上更合理。 血管活性药物 脓毒症引起AKI的患者，血管活性药物仍然是纠正低血压的基石并且能够恢复足够的器官灌注压。最常用的血管活性药物是去甲肾上腺素、肾上腺素、血管加压素、多巴胺和苯肾上腺素。然而，来自临床和试验研究的新证据认为血管紧张素II在脓毒症休克可能同样有效。对于脓毒症AKI，并不清楚一种升压药是否比另一种能更好的保护肾脏。不过，去甲肾上腺素能恢复血压并暂时改善肾功能，比应用α受体剂量的多巴胺副作用少些。 然而,最近的研究认为发展为脓毒症AKI之前组织缺血缺氧发生在髓质而不是皮质。有这样的实验模型，去甲肾上腺素随着血压恢复进而加重了髓质缺血缺氧的程度（图.4）。肾内发生的这些变化独立于整体肾脏血流和氧输送的变化，说明去甲肾上腺素有益于全身循环和暂时增加肾功能，但也可能加重髓质缺氧造成长期损伤。这些结果说明为了找到维持髓质氧合的最佳方案需要针对不同升压药物联合液体治疗或单独应用进一步深入研究。因此，将来对脓毒症AKI肾脏微循环的研究需要确定髓质灌注下降以及之后导致髓质缺氧作用的原因。此时，去甲肾上腺素造成髓质灌注改变是否具有临床影响和后果尚不清楚。然而，不仅是去甲肾上腺素，明确血管活性药物是否具有能够保护或甚至改善肾脏局部氧合并可能修正脓毒症AKI易于出现的分流的作用就显得非常重要。然而,重要的不但是血管活性药物种类而且还有平均动脉压目标。鉴于此，以更大量的去甲肾上腺素提高平均动脉压至80mmHg水平之上好像对发病前高血压病史患者的肾功能有潜在益处。如果这些血流动力学方法无效，临床医生之后面对的是要考虑RRT治疗。 肾脏替代治疗 部分脓毒症患者由于严重AKI最终需要RRT治疗。然而,很少有RCTs研究是只针对脓毒症患者RRT治疗的（除外免疫调节相关报道）（表3）。但，脓毒症AKI患者RRT治疗的关键问题是时机、剂量和模式。评估RRT治疗时机时，应当考虑到脓毒症和AKI的分期。脓毒症和AKI病程早期开始RRT治疗，限制液体过负荷、避免器官损伤以及清除炎性介质能够改善预后。然而,患者可能面临抗生素剂量不充分和体外循环的副作用。一项严重脓毒症非少尿患者的RCT研究中，平均基线肌酐水平大约为190μmol/l（相当于KDIGO AKI 2期），发现早期RRT治疗加重了器官衰竭。 相反，一项主要是手术患者的单中心RCT研究中发现早期RRT治疗改善生存率。大约80%是脓毒症患者的一项RCT研究发现早期和延迟RRT治疗生存率没有差异。这些研究结果差异在于设计、研究人群和RRT治疗模式的不同。针对RRT时间的两项规模相当大的RCT研究正在进行中，一个是脓毒症患者（IDEAL-ICU,NCT01682590），一个是脓毒症和非脓毒症ICU患者都有（STARRT-AKI,NCT02568722）。 一旦决定开始RRT治疗，连续性RRT模式最常用，是血流动力学不稳定患者的推荐模式。然而,没有明确证据显示模式的选择能影响患者预后。在RENAL和ATN研究对脓毒症患者的亚组分析中同样发现不同治疗强度之间没有显著差异。以后针对高容量血液滤过的研究也没能显示出有益（表3）。因此，推荐交付剂量20–25ml/kg/h。在RENAL的亚组研究中,不管CRRT剂量是多少，CRRT治疗的1/4患者抗生素血药浓度不达标，突显出需要调整处方并在行RRT治疗期间监测抗生素血药浓度。一旦脓毒症患者进展为严重AKI并开始RRT治疗，接下来的关键问题是预后和恢复。 研究的临床意义 上述这些研究的价值在于为临床医生提供了一些知识供参考，在有些情况下可用于脓毒症AKI或其高风险患者，或者调整后再采用。这些研究表明早期目标导向治疗无益于肾功能，积极快速补液在液体正平衡情况下不利于肾功能且可能有害，人工胶体对肾脏有损伤，但SAFE研究没有显示4%白蛋白有害，在ALBIOS研究中20%白蛋白同样是安全的。平衡盐溶液可能比生理盐水更安全。有高血压病史的患者，更高的血压可能会保护肾功能，相比单用去甲肾上腺素加用血管加压素来达到血压目标可能会改善肾功能。再者,RRT治疗强度20–25ml/kg/h溶质清除率是目前的标准实践。然而，RRT治疗开始和停止的最佳时机尚不清楚。 关于碱性磷酸酶炎症时保护肾脏的潜在价值正在进行II期临床试验，关于血管紧张素II在脓毒症用作升压药的潜在价值正在进行III期临床试验，而且回答RRT治疗时机问题的研究（STARRT-AKI,NCT02568722）将可能提供更多1级水平的信息帮助临床医师决策。 脓毒症AKI的预后 和其他AKI病因相比，脓毒症AKI的预后可能是独特的。在多数报告中，其短期病死率较高。BEST肾脏研究亚组分析中，脓毒症AKI院内死亡的几率比非脓毒症AKI高50%。显然，脓毒症和非脓毒症AKI间预后的差别很大程度上受到非脓毒症组构成比的影响，且其一部分疾病预后是较差的（比如心源性休克）。另外，脓毒症AKI与病死率相关的混杂因素的作用需要弄清楚，因为所有研究报告的疾病严重程度一开始都很高而且这类患者中常常更加需要RRT治疗。 相反，对于那些存活出院的患者，相比其他病因的AKI，脓毒症AKI与改善肾功能的恢复相关。BEST肾脏研究中存在较低的血肌酐与RRT治疗依赖的趋势（9vs.14%,P=0.052）。显然，许多其他因素对肾功能恢复有可能起作用，如RRT治疗模式、时机、将来的肾毒性和缺血损伤。肾脏恢复受到疾病之前状态的影响也很大，正如法国一项多中心观察研究所揭示的，研究认为存活出院的糖尿病脓毒症AKI患者可能更需要长期RRT治疗而且血肌酐水平更高。然而，无论短期恢复情况如何，哪怕是只罹患一次AKI，之后发展为CKD甚至是发展为终末期肾病的风险就更高 。 结论 重症患者中，AKI是脓毒症的常见并发症，而且脓毒症是导致AKI最常见原因。脓毒症和AKI的诊断标准目前都有共识，且可用来明确定义流行病学。然而，AKI新生物标志物的进展可能不久就会导致脓毒症AKI定义的修订。无论其病因是什么，对其病理生理的认识仍然有限，而且主要是来于动物模型。这类动物模型的研究认为，至少在最初24-48小时，脓毒症AKI可能是AKI的一种独特类型，伴有肾脏血流增加、肾内分流和有限的组织学改变。目前预防和治疗脓毒症AKI的能力有限，部分原因是认识有限。鉴于此，靠积极补液的治疗可能是不当的而且可能有害。应用血管活性药物维持血压是恰当的，但血压目标可能要取决于病前的血压。如果肾保护无效，就必需行RRT治疗，而其最佳的时机和模式尚不清楚。相反，目前RRT治疗剂量是比较确凿的，这基于两项大规模研究。如果患者出现脓毒症还存活了下来，大多数能够恢复，但是对肾脏修复或不能修复背后的机制了解的还很少，以后发展为CKD和终末期肾病的风险比较高。最后，正如最近的综述所言，研究议程庞大，而且所有临床医生应当集中致力于改善预后的领域上。     |
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